阿莫西林颗粒2.doc

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1、青霉素类制剂生 产 工 艺 规 程颁发部门： 公 司名称： 阿莫西林颗粒页数16编号：SMP-GYGC-02-003-D新订：替代：SMP-GYGC-02-003-C起草：部门审阅：QA审阅：批准：起草时间：审阅时间：审阅时间：批准时间：执行时间：发放部门：云华药业有限公司目 录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、生产工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、【药品名称】通用名：阿莫西林颗粒英文名：Amoxicillin Cran

2、ules汉语拼音：Amoxilin Keli【成份】本品主要成分为阿莫西林，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。 其结构式为： 分子式：C16H19N3O5S3H2O分子量：419.46【性状】本品为白色、类白色、淡黄色或黄色的颗粒或粉末。气芳香、味甜。【适应症】用于敏感菌（不产-内酰胺酶菌株）所致下列感染：1.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。 2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生

3、殖道感染。 3.溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。 4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。 5.急性单纯性淋病。 6.本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。【规格】按C16H19N3O5S计 0.125g【用法用量】口服。撕开小袋，把药粉倒入适量的凉开水中，摇匀，即可服用。小儿：一日剂量按体重2040mg/kg，每8小时1次。新生儿和早产儿每次口服50mg，3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/kg。阿莫西林颗粒儿童参考用量年

4、龄 0.125g/袋/次 每日用量 3个月以下婴儿 0.4袋 每日3次或遵医嘱一周岁以内 0.5袋 13周岁 1袋 35周岁 1.5袋 510周岁 2袋 10周岁 23袋 成人：一次4袋，每68小时1次，一日剂量不超过32袋。【不良反应】1.恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。2.皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。3.贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。4.血清氨基转移酶可轻度增高。5.由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。6.偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。【禁忌】对青霉素过敏或青霉素皮肤试验阳性反应者禁用。【注意事项】1传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应

5、避免使用。2疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。3阿莫西林可导致采用Benedict或Fehling试剂的尿糖试验出现假阳性。4下例情况下应慎用：（1）有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。（2）老年人和肾功能严重损害时可能需调整剂量。（3）内生肌酐清除率为1030ml/分钟的患者每12小时0.250.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.250.5g。【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物生殖试验显示，10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎仔。但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。 由于乳汁中可分泌少量阿莫西

6、林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。【老年用药】老年人和肾功能严重损害时可能需调整剂量。【药物相互作用】1.丙磺舒竟争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。2.氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。【药物过量】在一项51名儿童患者参与的前瞻性研究提示，阿莫西林给药剂量不超过250mg/Kg时不引起显著临床症状。有报道少数患者因阿莫西林过量引起肾功能不全、少尿，但肾功能损害在停药后可逆。【药理毒理】 阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，

7、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。【药代动力学】 口服本品后吸收迅速，约75%90%可自胃肠道吸收。口服0.25 g、0.5g和1g后血药峰浓度(Cmax)分别为5.1mg/L、10.8mg/L和20。6mg/L,达峰时间为12小时。本品在多数组织和体液中分布良好。肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服本品0.5g后23小时和6小时痰中的平均药物浓度分别为0.52mg/L和0.53mg/L，而同期血药浓度为11mg/L和3.5

8、mg/L。慢性中耳炎儿童患者口服本品1g后12小时，中耳液中药物浓度为6.2mg/L。结核性脑膜炎患者口服本品1g后2小时脑脊液中的浓度为0.11.5mg/L，相当于同期血药浓度的0.9%21.1%。本品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/41/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。阿莫西林的蛋白结合率为17%20%。本品血消除半衰期(t1/2)为11.3小时，服药后约24%33%的给药量在肝内代谢，6小时内给药量的45%68%以原形药自尿中排出，尚有部分药物经胆道排泄。严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血液透析可清除本品，腹膜透析则无清除本品的作用。【贮藏】遮光，密封，在凉暗

9、处（不超过20）保存。【包装】复合膜袋，9袋/ 盒；12袋/盒；10袋/盒。【有效期】暂定24个月【执行标准】化学药品地方标准上升国家标准第二册WS-10001-（HD-0102）-2002【批准文号】 国药准字H14023836三、处方 最小生产用量 最大生产用量原辅料名称 质量标准 13.05万袋 34万袋(按原料含量折合万数)阿莫西林 药用标准 19kg 50kg蔗 糖 食用标准 151kg 396kg枸椽酸钠 食用标准 0.77kg 2.04kg桔子香精 食用标准 1.8kg 4.8kg柠 檬 黄 食用标准 6.8g 18g蔗糖 食用标准 23kg 61.2kg 70%糖浆 纯化水 9

10、.9kg 26.2kg合计： 193.7768kg 509.258kg四、工艺流程图原辅料外包清洁缓 冲粉碎过筛称 量混 合 粘合剂 30万级洁净区 制 粒 整 粒内包材料总 混中间体检验处理缓冲分 装 合格缓 冲外包材料处理外 包合格成 品待检产品寄库 五、操作过程和工艺条件1、原辅料预处理生产车间根据生产指令单由领料工按SOP-SCCZ-008-C，从仓库领取各种经检验合格的原辅料，按SOP-SCCZ-010-C将物料送入洁净区，由配料人员将物料进行粉碎、过筛等预处理。将主料分别通过六号筛，蔗糖过五号筛，辅料分别通过七号筛备用，操作按SOP-SBCZ-074-C和SOP-SBCZ-049-

11、C执行。2、称量配制将处理好的原辅料按生产指令单处方数量分锅次 一一称量，具体操作见SOP-SCCZ-015-C。经复核无误后，分别密封在洁净容器中，填写状态标志, 状态标志中应填写容器中所盛物料的品名、规格、批号、重量、操作者、生产日期等内容。放入备料间，具体操作见SOP-SCCZ-018-C。3、制粒根据产品的生产指令要求，从备料间领回已配制准确的各种原辅料，经双人复核后，将原辅料按SOP-SCCZ-014-C倍释法，将物料倍释到容器总容积的3/4时，将所有物料分锅次倒入高效混合制粒机中进行干混，混合时间为2-6分钟，设备操作按SOP-SBCZ-063-C执行。将干混好的物料用浓度为70%

12、的糖糊进混合，混合时间4-6分，制粒时筛网选用18目。制粒具体操作按SOP-SCCZ-019-C执行，颗粒干燥时温度应控制在50以下，干燥时间应控制在50-70分，设备操作见SOP-SBCZ-076-C。颗粒干燥后，将该班所制颗粒进行总混，总混时间为6分钟，具体操作见SOP-SCCZ-024-C，设备操作见SOP-SBCZ-065-C。4、选粒取总混后的颗粒选用三出口旋振筛进行选粒，操作见SOP-SBCZ-009-C。筛网选1号筛，5号筛，把不能通过1号筛和通过5号筛的物料回收重新制粒，合格的物料装桶并写好品名、数量、批号，生产日期、操作人，交到中转室。5、颗粒剂分装(内包)从中转站领取经检验

13、合格的颗粒，组长根据检验结果确定袋重，经QA审核后方可执行。复核品名、数量、批号准确无误后开始分装，具体操作见SOP-SCCZ-034-C，设备操作见SOP-SBCZ-082-C和SOP-SBCZ-004-C。将分装好的颗粒剂写好数量、品名、批号、操作人、生产日期等内容后交到中转室。6、产品成箱（外包）将分装好的半成品按数量装入小盒，放入说明书。封膜后装入大箱。经车间QA人员检验后放入装箱单，打包成型，寄库。7、工艺条件配料：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%。制粒：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%总混：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%

14、中转室：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%内包：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%六、质量标准1、原辅料质量标准原辅料名称质量标准阿莫西林中国药典2005版二部蔗糖食用标准枸椽酸钠食用标准桔子香精食用标准柠檬黄食用标准2、包装材料质量标准符合YB-YBZB-003-C。3、纯化水质量标准项目名称标 准方法来源性 状本品为无色的澄明液体，无臭、无味中国药典2005版酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色氯化物、硫酸盐与钙盐取本品分置三支试管，每管各50ml，第一管加入硝酸5滴与硝酸银试液1ml，

15、第二管加入氯化钡试液2ml，第三管加入草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊硝酸盐0.000006% 亚硝酸盐0.000002% 氨0.00003% Co2取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊易氧化物取本品100ml，加0.02mol/L高锰酸钾液0.10ml，煮沸10分钟，粉红色不得完全消失不挥物取本品100ml，置105恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg重金属0.00003% 电阻率0.5兆欧厘米(导电率2微欧厘米)25YB-ZJZB-108-C微生物取本品,采用薄膜过滤法处理后,依法检查细菌、霉

16、菌和酵母菌总数应100个mlYB-ZJZB-108-C4、中间体质量标准控制项目质量标准检查方法及相关文件编号标准配制主料细度通过六号筛YB-ZJZB-006-C1次/1批辅料细度通过五、七号筛YB-ZJZB-006-C1次/1批制粒颗粒筛18目YB-ZJZB-006-C1次/1批溶化性可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物， YB-ZJZB-006-C1次/1批粒 度不能通过一号筛与通过五号筛的总和不得超过供试量的10%YB-ZJZB-006-C1次/1批外 观 颗粒均匀、色泽一致、无条状块状物YB-ZJZB-006-C1次/1批包装机装袋符合标准YB-ZJZB-104-C1次/1批

17、装量差异6.5%YB-ZJZB-006-C3次/1批5、产品质量标准项目名称法定标准企业标准标准依据性 状为白色、类白色或淡黄色的颗粒和粉末。气芳香、味甜。为白色、类白色或淡黄色的颗粒和粉末。气芳香、味甜。国家药品标准WS-10001-（HD-0102）-2002外观应干燥，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。鉴 别取本品的内容物，在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品的主峰保留时间一致。溶化性取颗粒剂10g,加热水200ml,搅拌5分钟,可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊,但不得有异物.粒度不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。不能通过一号筛与能通过五

18、号筛的总和不得超过供试量的10%。装量差异7.0%6.5%Chp2005版二部微生物限度霉菌100个/g霉菌50个/g标示量90.0-110.0%92.0-108.0%国家药品标准WS-10001-（HD-0102）-2002贮存条件温度20，相对湿度45-75%，遮光，密封,在暗凉处保存.有效期暂定24个月七、质量控制1.取干燥料适量研细、精密称取，照阿莫西林颗粒，含量测定方法测定。2.取分装好的分装袋，分别对每一袋内装量精密长称重，每袋之间重量差异最大不得超过6.5%3.包装好的成品，按YB-ZJZB-107-C、YB-CPZB-006-C分别进行外观、微生物检查均应符合规定标准。八、设备

19、主要设备计量仪器一览表设备名称设备型号所在位置验证情况高速万能粉碎机GF-310粉碎室合格漩涡振荡筛ZS-800粉碎室合格高效混合制粒机GHL-200制粒室合格颗粒机YK-160颗粒室合格高效沸腾干燥机GFG制粒室合格二维混合机EYH-2000总混室合格电子天平JA1103N中检室合格电子秤TSC-A配料室、制粒室合格颗粒包装机DXDK80C颗粒分装室合格日期批号印字机PD-380外包室合格远红外收缩机BS-4520外包室合格上述设备的标准操作规程有：SOP-SBCZ-049-C SOP-SBCZ-072-CSOP-SBCZ-074-C SOP-SBCZ-083-CSOP-SBCZ-006-C

20、 SOP-SBCZ-067-CSOP-SBCZ-076-C SOP-SBCZ-022-CSOP-SBCZ-065-C SOP-SBCZ-004-CSOP-SBCZ-062-C 九、工艺卫生1、工作服的卫生要求岗位名称工作服洗涤要求30万级洁净区工作服、工作鞋每生产完一个品种清洗1次，连续生产同一品种时，每生产3批清洗1次。一般生产区工作服、冬春季节每一周清洗1次，夏秋季节每周清洗2次，工作鞋每周洗1次。工作服清洗程序见SMP-WSGL-018-C。2、物料净化程序：物料进入洁净区域按SOP-SCCZ-010-C执行。3、人员净化程序：人员进入洁净区域按SOP-SCCZ-002-C执行。4、生产

21、区域的清洁与卫生操作人员分别按照如下标准执行。SMP-WSGL-025-C SMP-WSGL-026-CSMP-WSGL-010-C SMP-WSGL-014-CSMP-WSGL-016-C SMP-WSGL-018-CSMP-WSGL-019-C SMP-WSGL-011-CSMP-WSGL-017-C SMP-WSGL-012-CSMP-WSGL-020-C SMP-WSGL-022-CSMP-WSGL-015-C SMP-WSGL-009-CSMP-WSGL-023-C SMP-WSGL-024-CSOP-GXQJ-014-C SOP-GXQJ-001-C SOP-GXQJ-004-C

22、SOP-GXQJ-016-CSOP-GXQJ-007-C SOP-GXQJ-021-CSOP-GXQJ-003-C SOP-GXQJ-005-CSOP-GXQJ-017-C SOP-GXQJ-002-CSOP-GXQJ-018-C5、生产所用设备和容器清洗：操作人员按照不同设备和容器的清洁规程，对其进行清洗，清洗后按照公司制定的状态标记管理。对已经清洗的设备和容器进行标示。6、人员行为规范生产区域的操作人员必须穿戴好工作衣、帽、鞋、手套和口罩等，并按照公司制定的洁净区域人员的行为规范约束自己的行为，避免对洁净区域的洁净状态带来污染。十、批量和批号的管理规程产品的最小生产量为13.05万袋，最大

23、生产量为34万袋，在实际生产过程中一次投料量在13.05万袋至34万袋之间的生产量均为本工艺的控制范围。品名：阿莫西林颗粒规格： 0.125g批量：13.05万袋/批-34万袋/批批号管理规程见SOP-SCGL-004-C十一、物料平衡原辅料名称原辅料编号标准配料定额可允许消耗量阿莫西林Y711.47kg/万袋7.35g蔗糖F213.45kg/万袋134g2、物料平衡的计算公式 实际产量收率= 100% 理论产量3、物料平衡的控制点配制工序、制粒工序、颗粒分装工序、外包工序4、物料平衡标准：原料物料平衡标准98-100%辅料物料平衡标准96-100%标签物料平衡标准100%内包物料平衡标准96

24、-100%外包物料平衡标准98-100% 根据验证结果按照前期实际消耗与历史水平计算各工序物料限度如下：粉碎：蔗糖损耗0.5% 阿莫西林损耗0.25%过筛：阿莫西林损耗0.25% 蔗糖损耗0.5%分装：颗粒损耗0.3% 机装纸损耗不得有，损坏计数销毁。外包：小盒损耗不得有，发现损坏计数销毁。 收缩膜损耗2% 纸箱损耗不得有十二、技术安全和劳动保护1、技术安全：安全用电，电器设备定期检查，防止电线或插头等受潮漏电。2、安全使用机器：定期检验注意机器的维护和保养，机器运转时禁止用手接触设备运转部位，停止运转时，注意关闭电闸。3、安全使用蒸气：使用蒸气设备前，应检查温控设施，电磁阀压力表是否正常，制

25、粒时，操作人员应坚守岗位，随时注意温度和电流显示情况，出现异常立即停机。4、防火：车间生产区域不准带入火种；设备旁边不得堆放纸张等易燃物品；消防设施定期检查，遵守公司所有防火制度。凡检修必须用明火者，必须得到公司动火许可证方可进行。5、本品的生产过程中以下工序需进行特殊劳动保护工序名称需注意的特殊防护配料、制粒分装、包装应佩戴口罩、手套岗位应有排尘设施1、 设备运转时，不得用手直接接触转动部位，本岗位应有排尘设施。2、 产尘大的岗位，在工作时需佩口罩。3、 需直接接触药品时，不得裸手操作，必须佩带手套。十三、劳动组织岗位定员和生产周期1、 车间组织机构和人员配置。组别定员班次备注配料组长1白班组员1制粒组长2早、二组员2分装组长2早、二组员2外包组长1白班组员82、产品的生产周期粉碎、过筛、配制：8小时制粒干燥：16小时分装：54小时外包：22小时成品全项检查：72小时共计：172小时十四、工艺沿革：本产品工艺稳定，无须变更。