Nrf2ARE通路与机体抗氧化机制的研究进展.doc

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1、文 章 编 号 （） 通 路与 机体 抗氧化机制的 研 究 进 展崔 俣 ， 马 海 英 ， 孔 力（大 连 医 科 大 学 组 织 学 与 胚 胎 学 教 研 室 ， 辽 宁 大 连 ）摘 要 转 录 因 子 相 关 因 子 （，）是 细 胞 氧 化 应 激 反 应 中 的 关 键 因 子 ， 是细 胞 抗 氧 化 还 原 的 中 枢 调 节 者 ， 通 过 与 抗 氧 化 反 应 元 件 （，）相 互 作 用 ， 诱 导 编 码 抗 氧 化 蛋 白 和 相 解 毒 酶 的 表 达 ， 在 细 胞 的 防 御 保 护 中 发 挥 重 要 作 用 。 通 路 在 抗 炎 症 、 免 疫 、 抗

2、 凋 亡 、 抗 肿 瘤 、 抗 动 脉 粥 样 硬 化 、 抗 缺 血 再 灌 注 损 伤 、 肺 纤 维 化 、 神 经 保 护 等 方 面 起 着 重 要 的 作 用 。 本 文 作 者 对 通 路 在 抗 氧 化 方 面 的 最 新 研 究 进 展 综 述 如 下 。关 键 词 转 录 因 子 相 关 因 子 ； 抗 氧 化 反 应 元 件 ； 通 路中 图 分 类 号 文 献 标 志 码 外 来 毒 物 和 体 内 有 毒 代 谢 产 物 常 常 直 接 或 间 接 地 干 扰人 体 的 正 常 生 理 功 能 而 导 致 各 种 疾 病 。 为 了 对 抗 这 些 物 质 的 侵

3、袭 ， 生 物 在 进 化 过 程 中 不 断 完 善 自 身 的 复 杂 的 功 能 ， 进 而 获 得 了 防 御 这 些 损 害 的 功 能 。 转 录 因 子 相 关 因 子 （ ，）是 细 胞 氧 化 后 激 反 应 中 的 关 键 因 子 ， 通 过 与 抗 氧 化 反 应 元 件 （ ，）相 互 作 用 ， 即 通 路 在 这 些 防 御 机 制 中 起 着 非 常 重 要 的 作 用 。 是 细 胞 抗 氧 化 反 应 的 中 枢 调 节 者 ， 通 过 与 相 互 作 用 调 节 抗 氧 化 蛋 白 和 相 解 毒 酶 的 表 达 。 通 路 的 分 子 基 础人 类 基 因

4、 位 于 ， 包 括 个 高 度 保 守 的 同 源 结 构 域 （ ）， 是 介 导 基 因 表 达 的 主 要 调 控 者 ， 有 一 高 度 保 守 的 碱 性 亮氨 酸 拉 链 （）结 构 。 正 常 情 况 下 ， 和 细 胞 骨 架 相 关蛋 白 以 端 的 区 域 结 合 成 二 聚 体 的 形 式 存 在 于 细 胞 浆 中 ， 从 而 使 保 护 细 胞 的 酶 类 和 抗 氧 化 物 处 于 基 础 表 达 水 平 ， 细 胞 处 于 稳 定 状 态 。 与 解 离 可 在 以 下 两 种 情 况 下 发 生 ： 一 是 当 外 界 氧 化 应 激 因 子 或 亲 核 物

5、质 刺 激 后 ， 中 的 巯 基 改 变 ； 二 是 通 过 蛋 白 激 酶 （） 途 径 使 磷 酸 化 。 和 解 离 后 ， 转 位 进 入 细 胞 核 ， 与 、 等 形 成 杂 化 二 聚体 ， 然 后 与 启 动 子 部 位 结 合 ， 启 动 下 游 靶 基 因即 过 氧 化 氢 酶 （）、 超 氧 化 物 歧 化 酶 （）、 谷 胱 甘 肽 硫 转 移 酶 （）醌 氧 化 还 原 酶 （）、谷 氨 酸 合 成 酶 重 链 （）和 轻 链 （）以 及 血 红 素 加 氧 酶 （）的 表 达 ， 故 对 功 能 起 负 性 调 控 作 用 。 研 究 表 明 ： 磷 脂 酰 肌

6、醇 激 酶 （）、 蛋 白 激 酶 （）、 丝 裂 酶 原 激 活 蛋 白 激 酶 （）等 细 胞 内 重 要 信 号 传 导 途 径 在 通 路 激 活 和 调 控 方 面 起 着 重 要 的 作 用 。 通 路 的 作 用 通 路 在 机 体 抗 氧 化 还 原 方 面 起 着 极 其 重 要 的 作 用 ， 在 抗 肿 瘤 、 抗 凋 亡 、 抗 炎 症 反 应 、 抗 动 脉 粥 样 硬化 、 神 经 保 护 等 方 面 发 挥 着 广 泛 的 细 胞 保 护 功 能 。抗 炎 作 用采 用 技 术 阻 断 肺 微 血 管 内 皮 细 胞 的 表 达 后 用 或 处 理 肺 微 血 管

7、 内 皮 细 胞 ， 引 起 肺 微 血 管 内 皮 细 胞 严 重 的 炎 症 损 伤 和 氧 化 损 伤 ， 其 各项 指 标 变 化 幅 度 与 表 达 受 抑 程 度 一 致 ， 说 明 在细 胞 抗 氧 化 损 伤 和 炎 症 损 伤 过 程 中 具 有 重 要 作 用 。花 生 四 烯 酸 在 环 氧 合 酶 （）作 用 下 合 成 脱 氧 （，）前 列 腺 素 （）（）， 后 者 是 激 活 的 内 源 性 诱 导 剂 之 一 ， 直 接 与 相 互 作 用 形 成 共 价 加 合 物 ， 从 而 激 活 。 角 叉 胶 诱 导 的 基 因 敲 除 小 鼠 的 急 性 肺 部 损

8、 害 恶 化 程 度 比 野 生 型 小 鼠 严 重 ， 而 内收 稿 日 期 基 金 项 目 作 者 简 介 通 信 作 者 国家自然科学基金资助课题 （）； 辽 宁 省 教 育 厅 科研基金资助课题 （）崔 俣孔 力马 海 英（），女 ， 辽 宁 省 营 口 市 人 ， 医 学 硕 士 ， 主 要 从 事 机 体 抗 氧 化 机 制 研 究 。（：，：）；（：，：）源 性 亲 电 子 剂 可 通 过 激 活 途 径 保 护 其 免 于急 性 肺 部 损 害 ； 亦 有 研 究 显 示 ： 基 因 敲 除 小 鼠 抗 氧 化 能 力 下 降 致 哮 喘 炎 症 加 重 ， 提 示 在 急 性

9、 肺 部 损 伤 及 哮 喘 中 具 有 重 要 作 用 。酶 （）、 血 红 素 加 氧 酶 （）、 （）、 乙 醛 脱 氢 酶 、 谷 氨 酸 半 胱 氨 酸 连 接 酶（）、 谷 胱 甘 肽 合 成 酶 等 ， 它 们 能 清 除 体 内 多 种 致 癌 物 质 及 其 他 毒 性 或 氧 化 性 物 质 ， 从 而 消 除 这 些 物 质 对 及 生 物 功 能 蛋 白 的 破 坏 ， 以 维 持 机 体 内 环 境 的 稳 定 ， 起 到 抗 癌 的 作 用 。 一 般 把 这 些 酶 统 称 为 药 物 代 谢 二 相 酶 （下 称 二 相 酶 ）， 诱 导 这 些 酶 的 表 达

10、 ， 是 预 防 癌 症 的 重 要 措 施 。 目 前 研 究 认 为 ： 二 相 酶 的 表 达 主 要 是 通 过 通 路 。 如 氧 化 应 激 可 能 与 口 腔 癌 前 病 变 、 口 腔 鳞 状 细 胞 癌 的 发 生 有 密 切 关 联 ， 可 能 是 通 过 与 调 控 的 氧 化 应 激 导 致 口 腔 鳞 状 细 胞 癌 的 发 生 。研 究 发 现 ： 通 过 靶 在 免 疫 反 应 机 制 中 的 作 用向 断 裂 基 因 的 实 验 小 鼠 出 现 了 复 杂 的 疾 病 ， 比 如 在 大多 数 雌 性 鼠 中 有 类 似 狼 疮 样 自 身 免 疫 性 疾 病

11、和 多 器 官 损 伤 ； 在 幼 鼠 出 现 双 抗 体 水 解 断 裂 ， 血 管 内 皮 细 胞 有 复 杂 的 免 疫 沉 积 物 沉 积 和 肾 小 球 肾 炎 的 发 生 ， 在 敲 除 基 因 的 小 鼠 中 出 现 细 胞 的 增 值 反 应 和 细 胞 与 细 胞 比 值 改 变 ， 在 组 织 切 片 中 有 氧 化 损 伤 增 强 ， 分 析 其 原 因 可 能 是 受 调 控 的 下 游 基 因 所 调 控 的 内 源 性 保 护 合 成 蛋 白（、等 ）增 加 。 于 是 认 为 是 一 种 间 接 发 挥 抗 氧 化 作 用 、 控 制 外 周 淋 巴 系 统 、

12、维 持 内 环 境 稳 定 及 对 自 身 免 疫 监 督 的 重 要 内 源 性 保 护 因 子 。 抗 凋 亡 作 用 能 够 上 调 负 责 摄 取 前 体 物 的 半 胱 氨 酸 膜 转 运 体 ， 并 可 通 过 增 加 细 胞 内 水 平 来 调 节 对 死 亡 信 号 的 敏 感 性 。 可 使 蛋 白 表 达 下 调 ，蛋 白 表 达 上 调 ， 说 明 可 能 是 通 过 清 除 体 内 自 由基 ， 调 节 机 体 内 凋 亡 相 关 基 因 的 比 值 来 减 少 细 胞 凋 亡 。 是 最 早 在 人 类 细 胞 中 发 现 的 凋 亡 调 控 基 因 。 属 于 跨

13、膜 蛋 白 ， 主 要 分 布 于 线 粒 体 膜 、 核 膜 和 内 质 网 膜 上 ， 它 的 基 因 产 物 可 以 通 过 调 节 抗 氧 化 途 径 ， 阻 止 一 系 列 氧 化 应 激 诱 导 的 细 胞 凋 亡 发 生 。 当 蛋 白 在 细 胞 中 过 量 表 达 时 ， 与 所 有 结 合 ， 细 胞 存 活 ， 凋 亡 抑 制 ； 当 过 量 存 在 ， 与 形 成 异 源 二 聚 体 ， 同 时 上 调 促 凋 亡 蛋 白 表 达 可 激 活 ， 诱 导 细 胞 凋 亡 。 是 抗 氧 化 剂 、 巯 基 供 给 剂 、 巯 基 保 护 剂 ， 也 是 一 种 自 由

14、基 清 除 剂 ， 在 实 验 研 究 及 临 床 上 都 已 得 到 广 泛 的 应 用 。此 外 ，是 一 种 细 胞 表 面 分 子 ，在 多 种 组 织 均 有 表 达 ， 属 肿 瘤 坏 死 因 子 和 神 经 生 长 因 子 受 体 家 族 ， 可 与 其 特 异 性 配 体 或 抗 体 结 合 ， 诱 导 细 胞 凋 亡 的 发 生 。分 子 中 至 少 有 个 与 凋 亡 诱 导 功 能 密 切 相 关 的 结 构 域 ， 分 别 称 为 细 胞 膜 外 区 域 （，）、 死 亡 结 构 域 （ ，）和 调 控 区 （ ，）。的 与 特 异 性 配 体或 抗 体 结 合 后 ，

15、 导 致 暴 露 活 化 ， 随 即 结 合 信 号 蛋 白 ， 通 过 活 化 继 而 活 化 而 引 发 级 联 反 应 ， 最 终 引 起 降 解 ， 导 致 细 胞 凋 亡 。 而 是 诱 导 凋 亡 的 抑 制 物 ， 研 究 表 明 ： 反 义 或 膜 通 透 负 显 性 多 肽 失 活 的 能 使 细 胞 对 诱 导 的 凋 亡 比 较 敏 感 ， 而 过 度 表 达 则 可 以 保 护 细 胞 免 于 诱 导 的 凋 亡 。 综 上 所 述 ， 具 有 一 定 的 抗 凋 亡 作 用 。茶 多 酚 中 的 表 儿 茶 素 酸 酯 （ ，）是 绿 茶 中 的 主 要 黄 烷 醇

16、， 作 为 茶 叶 抗 肿 瘤 效 应 的 主要 活 性 成 分 已 被 证 实 ， 被 认 为 抑 制 肿 瘤 生 长 效 应 最 强 。 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 （）是 物 质 代 谢 相 酶 中 的 重 要 一 员 ， 可 催 化 致 癌 物 与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 ， 加 速 其 排 泄 。 作 用 及 细 胞 后 ，、 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 （）、 表 达 升 高 。 免 疫 细 胞 化 学 及 激 光 共 聚 焦 显 微 镜 检 测 到 蛋 白 向 细 胞 核 内 聚 集 ， 提 示 诱 导 后 表 达 并 由 细

17、胞 质 进 入 细 胞 核 内 ， 通 过 其 介 导 的 信 号 转 导 通 路 启 动 的 表 达 。 干 扰 技 术 真 核 表 达 载 体 、， 其 中 质 粒 转 染 可 显 著 抑 制 基因 的 表 达 。 抑 制 基 因 的 表 达 显 示 ， 表 达 降 低 不 仅 影 响 了 基 础 表 达 水 平 ， 而 且 也 阻 断 了 诱 导 表 达 通 路 。 上 述 研 究 证 明 ： 基 因 参 与 了 诱 导 及 其 肠 道 专 有 同 工 酶 的 表 达 ， 进 而 增 加 结 肠 细 胞 对 致 癌 物 的 代 谢 而 起 到 化 学 预 防 的 作 用 。 对 器 官

18、的 保 护 作 用缺 血 再 灌 注 损 伤 包 括 缺 血 期的 原 发 性 损 伤 和 再 灌 注 期 的 继 发 性 损 伤 ， 其 始 动 因 素 是 缺血 缺 氧 。 是 细 胞 调 节 抗 氧 化 应 激 反 应 的 重 要 转 录 因 子 ，可 上 调 多 种 抗 氧 化 酶 及 解 毒 酶 ， 提 高 谷 胱 甘 肽 及 超 氧 化 物歧 化 酶 等 抗 氧 化 物 质 的 表 达 水 平 ， 清 除 自 由 基 等 氧 化 物 质 ，维 持 细 胞 内 的 氧 化 还 原 平 衡 状 态 ， 发 挥 细 胞 保 护 作 用 。 在实 验 性 大 鼠 脑 缺 血 再 灌 注 模

19、 型 试 验 中 ， 脑 缺 血 后 再 灌 注 脑组 织 中 和 的 表 达 上 调 ， 氧 化 苦 参 碱 干 预 后 ， 及 的 表 达 进 一 步 上 调 ， 缺 血 性 脑 组 织 含 水 量 降低 ， 梗 死 体 积 减 小 ， 推 测 通 路 参 与 了 脑 缺 血 再灌 注 中 的 脑 保 护 作 用 。大 量 证 据 表 明 ： 老 化 的 星 形 胶 质 细 胞 功 能 改 变 与 升 高 的 氧 化 应 激 有 关 。 在 脊 髓 星 形 胶 质 细 胞 老 化 模 型 中 ， 活 性 以 及 其 介 导 的 二 相 酶 如 的 表 达 下 降 ； 能 够 恢 复 老 化

20、 的 星 形 胶 质 细 胞 的 转 录 活 性 ， 介 导 的 抗 氧 化 防 御 作 用 增 强 。 另 有 研 究 表 明 ： 随 着 年 龄 的 增 加 表 达 减 少 ， 星 形 胶 质 细 胞 激 活 ， 下 降 ， 和 其 介 导 的 抗 氧 化 酶 活 性 也 下 调 。 上 述 结 果 提 示 ： 介 导 的 抗 氧 化 防 御 的 下 降 可 能 是 老 化 星 形 胶 质 细 胞 神 经 元 保 护 机 制 下 降 的 一 个 原 因 。 肌 萎 缩 性 脊 髓 侧 索 硬 化 （） 抗 癌 作 用致 癌 物 质 在 体 内 的 激 活 主 要 发 生 在 一相 代 谢

21、阶 段 ， 而 二 相 代 谢 可 以 通 过 结 合 反 应 来 减 少 它 们 对机 体 的 毒 害 。 二 相 代 谢 过 程 是 在 一 系 列 酶 的 参 与 下 完 成 的 ， 它 们 有 过 氧 化 氢 酶 （）、 谷 胱 甘 肽转 移 酶 （）、 环 氧 化 物 水 解 酶 、 磺 基 转 移 酶 、 乙 醛 基 转 移 酶 、 醌 氧 化 还 原是 中 枢 神 经 系 统 常 见 的 一 种 慢 性 进 行 性 变 性 疾 病 ， 以 脑 和脊 髓 中 选 择 性 运 动 神 经 元 变 性 为 特 征 。 多 数 学 者 认 为 ： 谷 氨 酸 的 兴 奋 毒 作 用 和

22、氧 化 应 激 在 的 发 病 机 制 中 发 挥 重 要 作 用 ， 其 中 氧 化 应 激 被 认 为 是 各 种 原 因 诱 发 的 神 经 变 性 疾 病 的 最 终 通 路 。 根 据 谷 氨 酸 的 兴 奋 毒 性 作 用 机 制 ， 利 用 脊 髓 的 器 官 型 培 养 技 术 ， 建 立 肌 萎 缩 侧 索 硬 化 脊 髓 器 官 型 培 养 模 型 ； 在 腹 角 运 动 神 经 元 选 择 性 损 伤 的 基 础 上 ， 在 培 养 液 中 加 入 不 同 浓 度 的 通 路 激 活 剂 ， 结 果 显 示 在 脊 髓 组 织 中 可 明 显 诱 导 通 路 下 游 的

23、抗 氧 化 酶 和 抗 氧 化 蛋 白 重 链 的 表 达 ； 由 引 起 的 和 表 达 上 调 ， 推 测 通 路 激 活 后 诱 导 了 下 游 一 系 列 靶 基 因 的 表 达 上 调 ， 它 们 协 同 起 来 加 强 了 组 织 的 抗 氧 化 能 力 ， 在 抵 抗 选 择 性 运 动 神 经 元 损 伤 中 发 挥 了 一 定 程 度 的 保 护 作 用 。 血 红 素 加 氧 酶 （）亚 型 是 脑 细 胞 对 抗 应 激 反 应 和 抗 氧 化 损 伤 的 重 要 组 成 部 分 。 磷 酸 化 ， 移 动 到 胞 核 内 可 诱 导 基 因 的 表 达 。 有 研 究

24、证 实 ： 七 氟 烷 处 理 新 生 大 鼠 海 马 神 经 元 后 ， 神 经 元 和 蛋 白 表 达 增 加 ， 同 时 蛋 白 和 表 达 增 加 ， 氧 糖 剥 夺 神 经 元 的 存 活 率 增 加 、 凋 亡 率 降 低 ； 应 用 特 异 性 抑 制 剂 后 ， 蛋 白 表 达 减 少 ， 蛋 白 表 达 也 减 少 ， 同 时 蛋 白 和 表 达 减 少 ， 氧 糖 剥 夺 神 经 元 的 存 活 率 降 低 、 凋 亡 率 增 加 ， 表 明 、 和 三 者 间 存 在 序 贯 的 激 活 关 系 ， 即 七 氟 烷 激 活 了 ， 继 之 激 活 ， 诱 导 神 经 元

25、基 因 表 达 ， 保 护 神 经 元 。研 究 表 明 ： 氧 化 应 激 是 糖 尿 病 急 慢 性 并 发 症 的 重 要 发 病 机 制 之 一 。 氧 化 应 激 反 应 中 产 生 的 活 性 氧 （）在 糖 尿 病 （）的 发 生 发 展 上 起 关 键 性 作 用 。 机 体 内 过 多 的 能 攻 击 生 物 膜 中 的 多 不 饱 和 脂 肪 酸 ， 引 发 脂 质 过 氧 化 作 用 ， 形 成 脂 质 过 氧 化 物 ， 如 肾 皮 质 丙 二 醛 （）， 的 含 量 常 常 可 反 映 机 体 内 脂 质 过 氧 化 程 度 ， 间 接 地 反 映 出 细 胞 氧 化

26、 损 伤 的 程 度 。 腹 腔 注 射 链 脲 佐 菌 素 （）诱 发 糖 尿 病 小 鼠 模 型 。 组 小 鼠 血 尿 素 氮 、 尿 白 蛋 白 定 量 、 肾 质 量体 质 量 ， 血 清 及 肾 皮 质 含 量 较 的 激 活 剂 组 升 高 。 干 预 组 上 述 指 标 均 降 低 ， 与 组 相 比 ， 干 预 组 肾 皮 质 总 蛋 白 、及 核 蛋 白 表达水平明显增 高 ， 于 肾 小 管 及 肾 小 球 的 胞 质 及 胞 核 内 均 有 表 达 ，主 要 表 达 于 肾 小 管 上 皮 细 胞 胞 质 中 ， 而 是 机 体 最 重 要 的 内 源 性 保 护 体

27、系 之 一 。 上 述 研 究 结 果 表 明 ： 可 减 轻 早 期 糖 尿 病 小 鼠 肾 脏 的 氧 化 应 激 损 伤 ， 其 作 用 机 制 可 能 是 通 过 部 分 激 活 信 号 通 路 进 而 增 强 抗 氧 化 蛋 白 的 表 达 而 实 现 的 。此 外 ， 还 在 心 脏 保 护 和 肝 保 护 中 起 着 重 要 的 作 用 。研 究 证 实 ： 心 脏 和 肝 保 护 作 用 的 作 用 机 制 与 通 过 信 号 通 路 诱 导 表 达 相 关 ， 系 统 被 认 为 具 有 抗 氧 化 、 维 持 微 循 环 、 调 节 细 胞 周 期 及 抗 炎 等 功 能

28、。 这 些 研 究 成 果 为 临 床 心 肌 缺 血再 灌 注 损 伤 疾 病 治 疗 及 酒 精 性 肝 损 伤 保 护 新 药 的 研 制 开 发 提 供 了 实 验 室 依 据 。研 究 表 明 ： 谷 胱 甘 肽 与 耐 药 性 的 关 系（）和 相 关 解 毒 酶 参 与 抗 癌 药 物 及 氧 化 应 激 副 产 物 的 解毒 作 用 ， 肿 瘤 组 织 中 和 相 关 解 毒 酶 的 正 调 节 能 引 起 癌细 胞 对 细 胞 毒 类 药 物 的 解 毒 作 用 ， 致 使 癌 细 胞 产 生 耐 药 性 。基 因 缺 失 ， 点 突 变 导 致 对 的 负 调 节 作 用

29、丧 失 ，细 胞 核 内 累 积 ， 细 胞 中 总 的 表 达 量 增 加 ，调 控 的 相 解 毒 酶 基 因 、 抗 氧 化 酶 和 药 物 流 出 泵 基 因 的 表 达 均 增 加 。 人 类 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 细 胞 对 格 列卫 的 耐 药 性 与 细 胞 中 含 量 的 增 加 及 的 激 活 有 关 ，当 用 维 生 素 处 理 细 胞 后 ， 细 胞 核 内 减 少 ， 但 细 胞 对格 列 卫 的 敏 感 性 反 而 增 加 。 这 些 结 果 证 实 ： 信 号 转 导 通 路 调 控 的 编 码 相 解 毒 酶 、 抗 氧 化 酶 及 药 物 流 出 泵

30、 的 基 因 表 达 水 平 与 肿 瘤 耐 药 性 有 关 。小 结 信 号 通 路 是 近 几 年 抗 氧 化 研 究 领 域 的 热 点 ，对 这 一 通 路 的 深 入 研 究 将 解 释 或 部 分 解 释 机 体 自 身 防 御 的机 制 。 信 号 通 路 现 已 成 为 抗 癌 化 学 疗 法 的 新 靶 点 ，利 用 生 物 技 术 干 扰 或 对 其 抑 制 剂 的 研 发 和 使 用 将 有 可 能 改 善 化 疗 药 物 的 治 疗 效 果 ， 为 癌 症 的 治 疗 提 供 一 条 新 途径 。 通 过 对 该 通 路 的 调 节 ， 同 时 还 可 以 起 到 减

31、少 细 胞 凋 亡 、参 与 神 经 保 护 、 延 缓 衰 老 和 减 少 器 官 损 伤 等 多 方 面 的 作 用 。由 信 号 通 路 介 导 的 一 系 列 机 体 抗 氧 化 机 制 还 存在 许 多 无 法 解 释 说 明 的 问 题 ， 对 这 一 领 域 还 需 要 更 深 入 的 探 索 。参 考 文 献 ， ， ，（）： ， ， ，（）： ， ， ， ，（）： ，（）： 甯 交 琳 在 大 鼠 肢 体 爆 炸 伤 后 短 暂 低 温 肺 保 护 中 的 作 用 及 机 制 重 庆 ： 第 三 军 医 大 学 ， ， ， ， ， ，（）： 朱 运 福 有 丝 分 裂 原 激

32、 活 蛋 白 激 酶 与 调 节 谷 氨 酰 半 胱氨 酸 合 成 酶 对 支 气 管 哮 喘 的 作 用 广 州 ： 南 华 大 学 ， 徐毅 相 关 因 子 在 烧 伤 脓 毒 症 大 鼠 中 免 疫 脏 器 中 的表 达 长 沙 ： 中 南 大 学 ， 曹 守 冬 ， 戴 爱 国 谷 氨 酰 半 胱 氨 酸 合 成 酶 调 节 机 制 研 究进 展 国 外 医 学 ： 临 床 生 物 化 学 与 检 验 学 分 册 ，（）：， ，（）： ， ， ， ，（）：段 伟 松 通 路 在 老 化 和 突 变 星 形 胶 质细 胞 中 的 改 变 石 家 庄 ： 河 北 医 科 大 学 ，李 哲

33、信 号 通 路 激 活 剂 对 选 择 性 运 动 神 经 元 损 伤保 护 作 用 的 研 究 石 家 庄 ： 河 北 医 科 大 学 ，邵 建 林 ， 王 玲 玲 ， 王 俊 科 ， 等 七 氟 烷 激 活 信 号 转 导 通 路 抑 制 缺 血再 灌 注 损 伤 神 经 元 的 凋 亡 中 国 药 理 学 通 报 ，（）：朱 国 萍 ， 娄阳 ， 徐 冲 蛋 白 家 族 与 细 胞 凋 亡 细邵 建 林 ， 万 晓 红 ， 王雁 ， 等 七 氟 烷 通 过 信 号 通胞 生 物 学 杂 志 ，（）： ， ，（）：， ， ，（）：，（）：， ， ， ，（）：李 煌 元 通 路 在 分 子

34、毒 理 学 中 的 研 究进 展 国 外 医 学 ： 卫 生 学 分 册 ，（）：刘 晓 平 癌 症 预 防 中 的 通 路 中 国 临 床 药 理 学 与 治 疗 学 ，（）：汤 晓 飞 ， 赵 艳 华 ， 张 敏 ， 等 和 在 口 腔 癌 和 癌前 病 变 细 胞 中 的 表 达 及 意 义 北 京 口 腔 医 学 ，（）：， ， ，（）：杨 晓 云 ， 赵 维 萍 ， 李 延 青 核 因 子 相 关 因 子 基 因 在 茶 多 酚 调 节 结 肠 癌 细 胞 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 及 其 同 工 酶 表 达 中 的 作 用 中 华 医 学 杂 志 ，（）：李 敏 在 实 验 性 大 鼠 脑 缺 血 再 灌 注 模 型 中 的 动 态 表 达 及 氧 化 苦 参 碱 的 神 经 保 护 石 家 庄 ： 河 北 医 科 大 学 ，路 诱 导 基 因 表 达 抑 制 神 经 凋 亡 中 国 医 药 指 南 ，（）：， ， ： ，（）：， ，（）：