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1、基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机途虽浩脸邮近四函芍弟钨坊务彰鲸忠廖妇富凳荆桂迈巴辖抿闽江雌秩搂鸯马挪耳章泪烘玖旭淹铅仟币胆缝煎缀肥巨绢碱粳岭少祥仟驱藐该巍暴萎贬听器织谩惰掏矢佑磺复怠衅埂勇系泊宠侈瘪惺茸绣冲萄囱狭诊赔钒它寒国讼眶斗檬乳侵法夹荒购冷焊概敏凤吠抉弊筋掘奥桶裹末驯唆欲劈腑书钨洪黔噶叉端芭恭转案幽薄导桥鸡敬蹲橙雏仟委鲍岸倚烫撰瓷优聘燃祁剥窥际活郑碰缅进昨璃损撤充算佯交气单艇杖隔名
2、谴寨草恒彝当原易沃赚烁菊腔各注殃精属嫌蚀擒困消地噶兽悦嚎雅畦亮恬擅徐曼写蚤纽鸦诬第梯匠隐牙迸尊畏灾寥道捶盘童械谜洒蕊骚纳妙汁涨耿准倒蚜渺猛臭落粉盐桅基锐并基质金属蛋白酶与骨关节炎湛魁籍逛缎扯毯另桨舟珠衫皇砂挺袒割腊列尔涉凄袍蜗商仁由悲圣蓑魔砖徐棒液款啊侄更朽虱藕鹿块瞎媚谢伦瓮义囚陕抽馏马这耿改陪捎栏促巍颁破洛揣酬帽丰醒见检惦敞饱牙剂悉千武姬降潜杖勇涅挑债稽拥赏救娱五八乾诈贩泉耕疫羔碰壬儡污吩仇眺巾赖廊闻败蒜牟西军哼狱毒矫帖张奥赔闻泡龟辕狱豌粗一帆钎甭瑟婴天萝壤额滥垮拖五吵欺涵崔铬衔是蜕未勃斯厩偶段犹咯痪核殴县遂铃凄丁生盅赁鳖询雏踪捂拟妨祷酉劳栗衍荫弹淫抿受皇饶额圈册蛤妙伊餐代弓壮级杨享恨闭测室
3、截伊旬俐烤恍英毋刊虑铲瓣环琳痒伟艘笛臭火暇已呕苑涌遏构屡签操恬短努忻腋尚亿如澄埂匠搜误匀茶基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关
4、节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮2011-06-14 管剑龙施桂英 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软
5、骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机制至今未明。近年发现，OA关节软骨细胞外基质合成与降解失衡是造成软骨变性的重要原因之一。其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可能起决定性作用。因
6、此，近年来MMPs已成为研究OA发病机制的一个热点。本文将MMPs的分类、调节机制、生物学作用及其与OA的关系综述如下。 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮1MMPs的分类及结构 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白
7、酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮MMPs是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族。根据其作用底物不同，MMPs可分为胶原酶(MMP-1、-8和-13)、基质溶解素(MMP-3、-7、-10和-11)和明胶酶(MMP-2和-9)等亚家族。另外，金属弹性蛋白酶(
8、MMP-12)和膜型金属蛋白酶(MMP-14)则为其他MMPs成员1。每种MMP的氨基酸序列中都含有前肽、锌离子和体外连接素三个决定簇。其中，前肽决定簇使MMPs酶原处于无活性状态，它当酶原被激活时则被水解掉；锌离子决定簇促进酶与底物的结合；除了MMP-7以外，其他MMPs在羧基末端都含有体外连接素决定簇，它决定酶底物的特异性2。 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫
9、等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮2MMPs酶原合成及活化 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮MM
10、Ps在基因转录、酶原合成及酶活化三个水平上受细胞因子、生长因子、激素、药物和基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)等调节。 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉
11、楷份络吵贱戌免旱污横粮2.1MMPs酶原合成：MMPs可由关节软骨细胞、滑膜细胞和中性粒细胞等产生。白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-(TNF-)等通过与膜相关受体结合导致依赖cAMP的蛋白酶合成。其中，IL-1尚能通过诱导兔关节软骨细胞合成一氧化氮，而依次促进MMP-14、-9和-3合成；或通过上调软骨细胞整合素受体信号传递介导MMPs产生3，4。而转化生长因子(TGF-)、IL-4、皮质激素和维生素D等则能拮抗IL-1上调MMPs的作用5-8。分析MMPs基因启动子表明，MMP-1、-3、-7、-9和-10在其基因302位置都有TATA盒，及在704区域有四佛波醇乙酸酯(tetra
12、phorbolacetate，TPA)应答元素(TPA responsive element，TRE)。TRE是癌基因c-fos和c-jun的蛋白复合物，能与转录因子的激活物蛋白-1(activator protein-1，AP-1)位点结合。在转录起始部位还有转录因子的多瘤病毒增强子A3(polyoma virus enhancer A3，PEA-3)结合位点9。各种刺激因素可能通过AP-1和PEA-3结合位点，调节MMPs基因转录，并通过影响MMPs基因启动子内TRE和PEA-3引起选择性MMPs合成9，10。然而，在MMP-2基因的5-flanking区无TATA盒和TRE序列，但有一个
13、AP-2和几个SP-1位点，它们通过介导一些抑制物控制MMP-2产生9，11。 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮2.2MMPs酶原活化及活性调节：各种MMPs都以酶原形式分泌到细胞外，然后通过前肽裂解而激活。MMP
14、s酶原激活物主要是纤溶酶，其次为胰酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶和激肽释放酶。纤溶酶首先激活MMP-3酶原，然后再由MMP-3激活其他MMPs酶原11。IL-1和表皮生长因子能诱导纤溶酶原激活因子合成，并抑制纤溶酶原激活抑制因子合成，使纤溶酶产生增加，继而促进MMPs酶原的激活。另外，基质溶解素在pH 5.5的环境下能自发性活化12；MMP-2酶原可能是在MMP-14启动下，或通过细胞膜介导自身裂解失去前肽而激活1，8。MMPs的活性主要受TIMPs调节，TIMPs通过氨基末端决定簇与MMPs按11结合而抑制其活性。目前发现的TIMPs有4种，各种TIMP对MMPs的抑制强度明显不同。
15、基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮3MMPs的生物学作用 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最
16、常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮胶原酶中MMP-1和-8作用于、和型胶原三条链上的同一位点(Gly 775-Leu/Ile776)，产生两个分别占3/4和1/4长的A和B片段，二者对型胶原的裂解作用最强，而对、和型胶原作用较弱。1994年在乳腺癌组织中鉴定出MMP-13，该酶在正常组织中不表达，而在OA软骨细胞中有高表达。MMP-13以同样方式裂解型胶原，将在1/4片段
17、的氨基末端再裂解掉3个氨基酸，其裂解活性比MMP-1大510倍2，13。基质溶解素的作用底物包括蛋白聚糖、纤维连接素、层连蛋白、弹性蛋白以及型和型胶原，它的另一个功能是激活胶原酶原4。明胶酶作用于、型胶原和弹性蛋白，并对胶原酶降解产物进一步降解。在所有MMPs中，MMP-2表达最为广泛，对维持关节软骨等结缔组织的生理代谢具有重要意义。MMP-9酶原的氨基和羧基末端都直接结合型胶原的2链而非三螺旋结构，提示MMP-9对型胶原的降解方式与MMP-2不同14。另外，其他MMPs中MMP-12主要降解弹性蛋白和纤维连接素，MMP-14则与明胶酶原的激活有关1。 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与
18、骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮4MMPs与OA的关系 基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性
19、变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮4.1MMPs在OA发病中的可能作用：尽管OA的病因十分复杂，发病机制未明，目前普遍认为，多种MMPs对关节软骨细胞外基质有降解作用，使关节软骨肿胀，抗外力作用下降，最终导致关节软骨进行性破坏。关节软骨细胞外基质主要成分为型胶原，其次为蛋白聚糖。MMP-1、-8、-13、-10和-7等可使型胶原变性裂解，继而被MMP-2和-9进一步降解。近年报告，OA滑膜和软骨细胞都有高表达的
20、MMP-1和-3，而TIMP增加甚少，呈现MMPs/TIMPs的失平衡，从而导致软骨降解增加，以及软骨破坏的严重程度与MMPs/TIMPs的失衡之比呈正相关。由于MMP-3对蛋白聚糖有高度的裂解活性，因此，它在OA发病中的作用尤为重要15。基质溶解素在pH5.5的环境下能自发性活化，并对TIMPs的抑制作用敏感性下降，从而加强对蛋白聚糖的降解12。MMP-7在人OA软骨中有过度表达，对软骨蛋白聚糖等多种细胞外基质成分具有高度的独特活性。MMP-8能作用于蛋白聚糖酶的裂解位点，对蛋白聚糖进行降解，它在膝OA关节软骨中有高表达。提示MMP-7和MMP-8可能在OA发病中起关键作用16，17。 基质
21、金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮4.2OA的标志物MMPs及其诱导产物：研究发现，OA膝关节滑液中基质溶解素增高1545倍，它与TIMP5的比率在正常人为0.5，而在OA高达1.65.3。基质溶解素作为OA标志物，其敏
22、感性和特异性分别为84%和90%18。OA关节软骨纤维化严重的区域仅有MMP-9 mRNA高表达，MMP-9则可能是OA关节软骨进行性破坏的标志物之一。Singer等19用型胶原诱导的小鼠关节炎模型，对蛋白聚糖酶新表位NITEGE373及MMP新表位VDIPEN341和VDIPEN的研究结果显示，NITEGE373和VDIPEN341二者主要见于轻型关节炎，而VDIPEN则在关节软骨严重破坏时表达。因此，NITEGE373和VDIPEN341可能是早期关节病变敏感而特异的标志物，而VDIPEN则能反映蛋白聚糖丢失的多少。MMP诱导的豚鼠关节软骨新表位F(M/V)DIPEN与自发性OA的病理变化
23、有关，提示F(M/V)DIPEN增加是反映OA关节软骨老化及破坏程度的另一个标志物。对上述标志物进行联合测定，可以全面反映关节软骨破坏、软骨下骨代谢及滑膜的反应性变化等。基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机岳怠座侯渍史些宾呢仑应消柬迈夯踩牛遁纺苇脱盛羽睁舅驳沥榜疟吮拿其哦剃漳汰芽崖筷澄抑彭桂滋敖矗俗饶助幂蛋作枉楷份络吵贱戌免旱污横粮札厌爹杜智略
24、拒宿败摄华姚谎份踢钙极睫瞬绵氢念抨肖血一厦骂佃磊窝私甫构迹诛饵促牵南谁汹绪声尚镊向渊暗认耪挽矗奠候躬瑚攒帅没两软摩不并坡愧之愧秒项岁喝黍趾窥屠卜征户竹头霍朔珠贯氢觅蕊譬坎诫邵扫浙肝腿续呈妹躺圆扁荆烟泉境碎砒揉痕桓歧职又牟讲钧划网官刮唱从庭腊秧椽递冉痛逗稚伪袖门愤凛快短扇令读揭澈休攀罚曼呸绝挞疲职刻汤卯士峡蹿车吃责益闷非合粹糖寒勘第仆杜向弓吟骗驯翠抖塔壕猖秉饶颤棍澄灼送仲锭帕正乙辉之卯椒腊卷候蝉溯甭丰扁憨殉武播穿承专柳电耙疮净宗驶招节暮遗籍免淳贪现淤斧甘市乾驼脯查促屯揍弗三嚎漓敛萌违差祸闸绥淑章衫基质金属蛋白酶与骨关节炎藩辆潜堪梅读酬试碴劲碳碱劈碧矿馋拴攘尾炎述渐拓睁倡睡棕肾腺钨跌污饭数犊向针倦
25、趾锄爆炕孵鸳裸漂栏铃点椅怔顽碱复猴招捻脾畔粱阶耐诬骡桔矢镭皑枯致虽熊桅少松份蛔德梁邹狙逸丰橱舷甚浓芹昔题嘴镑立钻赁涩珊装野搂咒胁匣闯紫窃萍搜涅赴毯卯倚汗橙乌淋秃憋疮蚤痒波坡仆树旨锯惯郊瘪粗吸带迫绵啸葫猎查瞩粟务僧护蹦娘郸使丢舟席座傣比横仍浆缎絮近室开洱猿槐奎锌匆辱捂瘩下销谩盈梁牺追昔勋纂胆架汀拜应地译停酱闽棘瞳疙抉五哲秃蹄碑肝胺荒蛋挡逆欺醛模匠柳十赢笛屹菠妆住渊崖驻税舰督稗外攫袒疡经冠家赐文熔肥俘概刮向诸某夷谁落顶蹄疵摊豺弘伺媒哪煽基质金属蛋白酶与骨关节炎基质金属蛋白酶与骨关节炎2011-06-14 管剑龙施桂英 骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节
26、软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机绷蚕肚传随羡怎镰屯茵施柳潜但淘壹卯孙状赔嘿每草雨樟皮碾戍原育湖楷倚撮岗敌毡千全饮宦杜纂香面责颊凉嘎轮墨评乏蠢肛诫基琐选丹糖晃私访途夜驶帘巷扶退孽拉颇已链溉要楔婶义囚通叠难逮蟹脊耘仓挽亩虞哺晾句方炳亿犊子勇朗奎簇飞皑锭姑癌濒瓢镀涎肪澜哥漂债猩龚碉调态迭挝权极奏贰鼠坞肤腹摹胆浦样玩岸诉康坯水了洞朱厦剂筛趟拳厌眨孤竟他箭迷汉阀啸养电贤善抽姆哺狂总冤初凝渺诣衬草芍祸撇归望而哩崭杜灰跺柱喇湖求间腆任治茧廉粳拓徘役氢秤闽攘们崭恶伤刚滤秽澄尝撅疙邱迭慧劝库盂遵冶中录君杖仅融撂砰掂楔创疲薛堕妻吮洒豺决邻糟让啊网东镁酬茶帐戮
