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1、PD-1/PD-L1简介,程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。,随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细
2、胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。,PD-1/PDL1单抗作用机制,T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。,PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合,有了这些单抗，T细胞即可识别肿瘤细胞,T细胞消灭肿瘤细胞,FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗,百时美施贵宝PD-1抑制Opdivo Nivolumab）)作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。并且在日本、美国、欧洲均
3、获得批文。,默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据，有望加快FDA批准。,PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。,方法,BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆抗体，可阻断活化的T细胞表面的程序性死亡PD-1受体。通过抑制PD-1和PD
4、-L1通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤（104例）、结直肠癌（19例）、非小细胞癌（122例）、前列腺癌（17例）或肾癌（34例）等患者，对其每2周注射0.1、0.3、1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的BSM-936558（每3-6个病人用一个剂量，每8周评估一次疗效，（2008.10-2012.2）。病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全性评估、生存期等分析。,结果（1）安全性分析,在所有29
5、6例患者中，41例（14%）观察到严重的副作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等。296例患者中，15例（5%）患者由于副作用而中断治疗。9例（3%）发生治疗性相关肺炎，尽管采取了早期识别，积极治疗等措施，仍有3例患者因肺炎死亡，2例非小细胞肺癌，1例结肠癌。在这项研究中62例患者死亡，疾病进展是主要的死亡原因。,结果（1）临床有效性分析,1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了黑色素瘤（104）、非小细胞肺癌（122）、肾癌（34）的客观有效率。但在结肠癌（19）
6、和前列腺癌（17）中未观察到客观有效反应。2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)剂量中有26例有客观反应，客观反应率28%，其中3.0mg/Kg体重，客观有有效率达41%，疾病稳定24周以上占6%（6/94），24周生存率40%。,3.在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18%，鳞状细胞肿瘤应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%（6/94），24周生存率26%。4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应，客观反映率为27%，其中1.0mg/Kg组为24%，10mg/Kg组为31%。27%的患者疾病稳定期超过24周，24周生存率为
7、56%。,27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分患者显示客观有效。,B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。,C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。,转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退,药代动力学及药效分析,PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-4小时。PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的CD3+T细胞来评估，在65位接受一个疗程各个剂量PD-1单抗的PBMC中，中位的单抗占有率为64%-70%。,不同剂量患者的PD-
8、1受体占有率,结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达,用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、）肿瘤细胞表面。其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益于该药物。,方法,病例筛选：B、期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者：135例：Nivolumab 3mg/kg
9、体重，静滴，1疗程/周 137例：多西他宾 75mg/m3，静滴，1疗程/3周主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准)安全性评估，及PDL1表达分析,临床基本特征，影响因素及之前的治疗,年龄、年龄范围、各个年龄段的人数两组均无差别人种、疾病所处的阶段、是否转移、是否吸烟、地理区域（加拿大、欧洲、其他）最近接受的治疗（贝伐单抗、西妥昔单抗、依托扑沙、氟尿嘧啶、等）对最近接受治疗的反应效果（完全或部分反应）疾病现状（维持或疾病进展）、完成最近治疗的时间等各个因素间无显著差异。（表1）临床基本特征：中位年龄63岁，多数为男性，多数EGOG评分为期，所
10、有病人都接受过前期治疗，34%接受过紫杉醇治疗。,Nivolumab组中位生存时间（9.2个月）VS(6.0个月）和一年生存率（42%VS24%）均高于多西他宾组,进展期肺鳞癌中nivolumab组（客观反应率20%）和多西他宾组（客观反应率9%）的临床效应对比,Nivolumab组（持续反应率63%）和多西他宾组（持续反应率33%）临床反应特征和疾病进展对比,Nivolumab组和多西他宾组中位无进展时间（3.5个月VS2.8个月）和一年无进展生存率21%VS6%)对比,Nivolumab组和多西他宾组安全性对比,Nivolumab：58%有不良反应，其中7%有3-4级不良反应，没有5级以上
11、不良反应。最常见的不良反应有：疲乏（16%）、食欲减退（11%）,无力（10%）。多西他宾组：86%有不良反应，其中55%有3-4级不良反应，2%有5级不良反应。最常见不良反应有：中性粒细胞减少症（33%）、疲乏（33%）、脱发22%、恶心（23%）,小结,基于基因分型富集的免疫治疗时代的到来：2015 年 5 月 30 日在免疫治疗专场口头报告的来自约翰霍普金斯医院的基于 MMR（基因错配修复）状态的晚期癌症抗 PD-1（Keytruda）免疫治疗的研究，尽管只是一个 41 例的单臂、II 期研究，尽管它没有登上全体大会的讲台。在 ASCO 大会进行口头报告的同一天，全球最顶尖的医学杂志新英格兰医学杂志（NEJM）就在线同步发表了这个研究的全文。在 NEJM 的历史上，这是很罕见的，NEJM 的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。,
