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1、抗血小板药物的抵抗现象,沈阳军区总医院心内科韩 雅 玲2009.5.25 沈阳,机制、诊断和对策,一、什么是抗血小板药物抵抗？,阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance,AR)氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance,CR),定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制,临床最受重视的抗血小板药物抵抗,非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败患者依从性差抗血小板药物剂量不足,临床血栓事件,抗血小板药物不敏感,临床血栓事件的发生原因,二、抗血小板药物抵
2、抗的临床意义,AR病人临床心血管事件发生率增高,Casterella P.SCI 2005,阿司匹林敏感,阿司匹林抵抗,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,51.7,37.9,10.3,3.4,65.5,1.6,0,38.5,23,24.6,0,10,20,30,40,50,60,70,Any elevation,1-3x,3-5x,5x,2ng/ml,Aspirin-resistant,Aspirin-sensitive,p=0.006,p=0.012,CK-MB增高倍数,
3、TnI,Chen et al.JACC 2004;43:1122-6,AR与非急诊PCI后心肌坏死,CR与临床事件,Circulation 2004;109:3171,%,60例AMI行PCI病人，随访6个月结果,MACE,三、抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗
4、,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2001;345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,*普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,3、药物相互作用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2003;107:32,他
5、汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀组(50例)普伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg 75mg/d,无他汀组(50例)未服他汀氯吡格雷300mg 75mg/d,血小板功能测定CD62PPAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR),随机化,ACS患者150例前瞻随机对照研究,基线值,3天后,CD62P,PAC-1,MPAR,All p0.05,不同他汀对PCI术后氯吡格雷抗血小板功能的影响,韩雅玲,等.中华心血管病杂志,2007;35:788,Circulation 2003;108:921,临床：他汀不降低氯吡格
6、雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,P2Y12,P2Y1,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产物,4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究,已经研究的基因,其他重要候选基因 vWF PIa,5、血小板活化的其他途径,经COX-2途径活化 内皮细胞合成COX-2增多 炎症条件下单核C、巨噬C合成COX-2增多血小板对胶原敏感性增加经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多去甲肾上腺素水平增高,四、抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法：,血小板活化功能指标：CD62p，PAC-1（流式细胞法）血小板聚集功能指标：ADP
7、诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）活性代谢产物测定：尿11-脱氢TXB2，可溶性CD40L,血小板功能检测方法的比较,常用抗血小板药物抵抗的诊断标准,AR诊断标准,PFA-100/VerifyNow：ASU550UAA诱导的血小板聚集率：30%,CR诊断标准,ADP诱导的血小板聚集率：50%,目前尚无统一的诊断标准,抗血小板药物抵抗的发生率,由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大AR的发生率约560%CR的发生率约535%AR和CR患者约一半为双药物抵抗,五、抗血小板药物抵抗的临床干预,ARCR,去除
8、外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑等)抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等)戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309)(n=316),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005;111:2099-2106,(稳定
9、心绞痛或非ST段抬高ACS),根据VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少CR,CR人数与氯吡格雷负荷量(600mg)给药次数（不达标病人每间隔24h增加1次负荷量,最多给负荷量4次）,30d 无MACE生存曲线,对照组(n=84),VASP监测组(n=78),90%,100%,J Am Coll Cardiol 2008;51:140411,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow
10、,Kastrati A.TCT2006,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位(VerifyNow),Kastrati A.TCT2006,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）,75mg组(n=20),150mg组(n=20),75mg30d,75mg30d,150mg30d,75mg30d,Circulation.2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg
11、/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建次要终点：出血事件,ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00404053,N=307,N=301,Am J Cardiol 2007;100:39L,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,Am J Cardiol 2007;100:39L,(%),强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,*,*,Asan医学中心的经验,(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑),*P0.05,Lee SW,et al.JACC 2005;46:1833-7,三联抗血小板治疗的疗效与安全性,
12、沈阳军区总医院单中心资料回顾,2001.102005.4;成功PCI病例三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)共1103例两联组(ASA+氯吡格雷)共2032例,病人基线资料,*P0.05,韩雅玲等.中华医学杂志,2006,86:1093-96.Am J Cardiol 2006;98(8):202M,(%),*,*,三联抗血小板治疗的疗效与安全性,*,P0.05,主要结果 30d,三联抗血小板治疗的随机对照研究,2004.122006.2;沈阳军区总院成功植入支架病例三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)共604例两联组(ASA+氯吡格雷)共608例西洛他唑 100mg b.i.d 6个月，氯吡
13、格雷 312个月ACS占88.7%，糖尿病占21.7%，植入DES占52.2%主要终点：1年主要不良心脑血管事件（MACCE）次要终点：出血事件、因严重副作用停药率,Am J Cardiol 2007;100:34L,1年缺血事件(心性死亡、MI、卒中)累计风险K-M曲线,Am J Cardiol 2007;100:34L,1年MACCE累计风险K-M曲线,Am J Cardiol 2007;100:34L,三联抗血小板治疗对血小板功能的影响,CD62pPAC-1血小板聚集率(IPA)5 M ADP 20 M ADP,韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638。Am J Cardi
14、ol 2006;98(8):201M,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗对血小板功能的影响,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8):201M,第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）,需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2005,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA%(20M ADP),Pras.Clop.,Pras(clop.敏感)Clop.敏感,Pras(clop.不敏感)Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷,Brandt JT.ACC 2005,目前缺乏统一诊断标准需提供相关大规模随机临床研究证据需明确强化抗血小板治疗的出血风险需明确强化抗血小板治疗的效价比需研发新型抗血小板药物需探讨个体化抗血小板治疗策略,抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题,Thank You,
