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1、第37届 SABCS 化疗进展,厦门大学附属第一医院 肿瘤内科张映红 主任,E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采用AC序贯P或T（三周或单周方案）的三期研究,SABCS S3-03,方法E1199 患者分组与给药,AC,TAXANE,IIA-IIIA乳腺癌,内分泌治疗,A,C,P3,P1,D3,D1,175紫杉醇80,剂量/周期,700紫杉醇960,最大总剂量,100多西他赛35,400多西他赛420,mg/m2,mg/m2,RT,A60 mg/m2C600 mg/m2每三周,分层因素：ER/PR 表达淋巴结数量肿瘤大小（小于或小于5cm）全乳切除或保乳术,主要终点DFS
2、 复发，对侧乳腺癌，或死亡主要比较：首次计划的分析不同紫杉与给药方式86%的效能以检测17.5%的DFS降低（双侧I类检验，a为0.05）计划在出现1042例DFS事件后进行分析次要比较P3与其他组任一组主要比较结果为阳性80%检验效能检测任何试验组 vs.标准P3组失败率降低22(多次比较校正后，双侧nominal 5%水平检验)计划在出现1400例DFS事件后进行分析此次分析计划在85%患者至少随访10年时至2014年5月1日，8.4%患者退出或失访89.7%患者至少随访10年，并继续随访,方法统计分析,结果DFS和OS事件数,无病生存（DFS）：复发，对侧乳腺癌，或死亡,中位年龄：51岁
3、（19-84）绝经前：46%肥胖：35%腋窝淋巴结阳性0:12%1-3:55%3:33%ER阳性：69%Her2/neu阳性：20%保乳术：39%4组内分泌治疗相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI 58%，AI 5%,患者特征,初始报告：主要结果(中位随访5.3年),探索性亚组分析HER2阴性疾病中紫杉醇周疗获益一致，且与ER/PR表达无关其他报告：主要结果(中位随访7.9年)肥胖(BMI30kg/m2)与ER阳性、HER2阴性疾病转归差相关ER阳性、HER2阴性疾病中，黑种人转归较差紫杉类诱发神经疾病和临床转归之间无相关性,Sparano et al.N Eng J Med 2008;358:
4、1663.Sparano et al.JCO 2012;30:3051.Sparano et al.JNCI 2012;104:406.Sparano et al.Cancer 2012;118:5397.Sparano JA,et al.SABCS 2014 S3-03.,给药类型（P1+P3 比 D1+D3）无差异（分层对数秩检验）总生存率 p=0.977无病生存率 p=0.322 给药时间（P1+D1 比 P3+D3）无差异（分层对数秩检验）总生存率 p=0.795无病生存率 p=0.876给药类型与时间交互作用（分层Cox模型）总生存率 p=0.007无病生存率 p0.001,结果10
5、年更新-主要比较,中位随访12.1年,结果次要比较紫杉醇单周方案与最初报道相比：质同量不同,Cox分层模型的风险比和95%置信区间,Cox分层模型的风险比和95%置信区间,P1/P3 HR 95%CI,D3/P3 HR 95%CI,P1/P3 HR 95%CI,D3/P3 HR 95%CI,原始报道中位随访 5.3年,此次报道中位随访 12.1年,结果三阴性乳腺癌的探索性分析（N=1025）,随机分组后时间（年）,随机分组后时间（年）,总生存率,无病生存率,10年比率(95%CI),10年比率(95%CI),对数秩检验P=0.094,对数秩检验P=0.032,Cox分层模型的风险比和95%置信
6、区间,Cox分层模型的风险比和95%置信区间,结果探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者中的OS与DFS,结果探索性分析：不同亚型及BMI下的年复发风险,结果探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者在不同人种和体重中的OS与DFS,总生存率,无病生存率,随机分组后时间（年）,随机分组后时间（年）,非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖,对数秩检验P=0.0001,非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖,对数秩检验P0.0001,多因素Cox模型分析黑人与低预后：非肥胖：DFS的风险比为2.29（P0.001），OS的风险比为2.24（P0.001）肥胖
7、：DFS的风险比为1.27（P=0.169），OS的风险比为1.28（P=0.212）,在所有人群中，与辅助化疗AC序贯紫杉醇三周方案相比，序贯紫杉醇单周或多西他赛三周方案能显著提高DFS、少量提高OS对于三阴性乳腺癌，最好的紫杉类治疗方案是序贯紫杉醇单周方案10年DFS从59%提高到69%，OS从66%提高到75%对于HR阳性、HER2阴性或未知的乳腺癌紫杉醇组在5年时观察到一个改善预后的趋势，而10年时未出现应注意高危人群可能需要延长内分泌治疗以避免晚期复发与预后差紧密相关的因素肥胖（体重指数30Kg/m2），黑人独立于肥胖，并且在其他报告中得到证实,E1199 10年更新结果 总结,Pa
8、n et al.J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl;abstr 503);Lu et al.J Clin Oncol 2011;29:3358,NSABP B-36,一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗,SABCS S3-02,NSABP B-36,*AC多柔比星 60mg/m2+环磷酰胺 600mg/m2 q3w4FEC-100 5-FU 500 表柔比星 100/m2 q3w6 环磷酰胺 500/m2*ER或PR阳性患者化疗后需接受研究者选择的内分泌治疗至少五年,主要终点：淋巴结阴性乳腺癌中，FEC100的DFS优于AC次要终点
9、：OSAE症状及QoL,FEC-100 vs AC：5年 DFS HR 0.75，即从84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的检验效能分层秩和检验，双侧I类检验，a=0.05Cox分析用于HR及CI的评价在Celecoxib/安慰剂中止后，增加样本量：327/2700（12%）平衡化疗组间celecoxib主要分析为包含按celecoxib进行分层,统计学假设,截至2014年1月31日，400例无病生存事件，中位随访 82.8月（7年）,NSABP B-36结果,NSABP B-363/4级 毒性,NSABP B-36无病生存率,NSABP B-36总生存率,与AC 4周期相
10、比，FEC-100 6周期没有提高主要终点DFS或次要终点OSFEC-100毒性增大对AC组DFS事件的预测是准确的经7年随访，心衰事件在两组均罕见这项研究的结果不支持对淋巴结阴性乳腺癌患者进行6个周期的FEC的治疗,NSABP B-36总结,比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机III期试验GBG 69-GeparSepto,SABCS 2-07,最终研究设计,6周,空芯针活检（进入研究前）,N=60(HER2阳性),空芯针活检（抗HER2治疗后/进入研究前）,N=1200,A组,B组,12周,12周,手术,可选空芯针活检,可选空芯针活检,中心确认亚型HER2/HRKi
11、67SPARC,空芯针活检,紫杉醇80mg/m2 单周,白蛋白结合紫杉醇125mg/m2 单周,表柔比星90mg/m2 环磷酰胺600mg/m2,如果HER2阳性曲妥珠单抗 8mg/kg(负荷剂量)随后6mg/kg,帕妥珠单抗(每次应用的绝对剂量)800mg(负荷剂量)随后420mg,统计学假设：预估P-EC vs nabP-EC的pCR率：33%vs 41%，OR 1.41，第一阶段采用非劣效界值为10%，第二阶段采用双侧 a=0.05，b=0.8，1200例样本量研究终点：主要研究终点：pCR（ypT0ypN0）次要研究终点：pCR（ypT0/is ypN0；ypT0ypN0/+），安全性
12、，依从性，不同SPARC的pCR入组标准：单侧或双侧原发性乳腺癌可/不可手术FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC检测分期cT2-cT4a-dcT1c 和 cN+或pN SLN+或ER-和PR-或 Ki6720%或Her阳性,研究设计,主要基线特征,主要终点：白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率（pCR:ypT0 ypN0）,29%,38%,P=0.001,次要终点根据其他定义的pCR率,pCR(ypT0/is ypN0),pCR(ypT0/is ypN0/+),34%,43%,P=0.004,40%,49%,P=0.002,所有亚组均有体现，尤三阴性乳腺癌,血液学毒性,非血液学毒性,
13、达到主要研究终点：与普通紫杉醇相比，白蛋白结合紫杉醇显著提高pCR率（OR 1.53;p0.001）这一效果在所有亚组均有体现，特别是三阴性乳腺癌患者（OR 2.69）白蛋白结合紫杉醇导致感觉神经病变比例显著高于普通紫杉醇需要长期随访以验证增加pCR率能否带来更好的DFS和OS,总结,在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其他基因特性对病理完全缓解率的影响CALGB/Alliance 40603,SABCS S4-05,GALGB 40603 研究设计随机II期,主要研究终点：乳腺 pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡铂和/或贝伐是否增加pCR
14、？是（Sikov et al.,JCO 2014）本次汇报内容增加卡铂和/或贝伐是否增加basal-like样的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡铂和/或贝伐是否与亚型相关？基因组与增加卡铂和/或贝伐的pCR的关系？,研究设计及目的,治疗前样本的内在亚型,组1对照,组2+贝伐,组3+卡铂,组4+卡铂/贝伐,不同亚型样本中乳腺总pCR率相似：基底细胞癌(170/314)(54%)，非基底细胞癌(24/46)(52%),不同组间各亚型分布比例一致,卡铂：亚型和pCR的关系,pCR率(%),不同亚型乳腺癌卡铂获益无差别,乳腺pCR,乳腺pCR,贝伐单抗：亚型和pCR的关系,乳腺pCR,乳腺pC
15、R,pCR率(%),贝伐单抗在基底细胞亚型中具有显著获益（交互作用 p=0.024）,绝大部分（87%）三阴性乳腺癌为基底型肿瘤，比2006年设计试验时预期的要多不同亚型样本中乳腺总pCR率接近：基底细胞型较高(54%)，非基底细胞癌略低(52%),总结,在基底细胞亚型中加入贝伐单抗可显著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底细胞亚型中加入贝伐单抗会降低pCR率，亚型与贝伐单抗特异性获益具有显著的相关性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信号，和TP53突变，加入贝伐单抗，能获得更高的pCR,总结（贝伐单抗）,在基底细胞亚型中加入卡铂可显著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底细胞亚型与
16、非基底细胞亚型在增加pCR率方面无差异，因此亚型与卡铂获益无相关性mRNA分析未提示预测卡铂pCR获益的指标其他mRNA分析和研究将进一步评价缓解率/耐药的有临床意义的标记物,总结（卡铂）,TNT,卡铂与多西他赛相比治疗转移性或晚期局部复发三阴性乳腺癌或BRCA1/2阳性乳腺癌的随机三期试验,SABCS S3-01,试验设计,ER阴性、PgR阴性或未知、HER2阴性或未知、BRCA1/2突变转移或晚期局部复发此外还包括：紫杉醇辅助化疗12月；继往接受过铂类治疗；非蒽环类治疗转移性乳腺癌预设亚组分析：BRCA1/2突变；基底细胞型亚组（PAM50和IHC）；HRD生物标志物,卡铂（C）AUC 6
17、 q3w 6周期,多西他赛（D）100mg/m2 q3w 6周期,多西他赛（D）100mg/m2 q3w 6周期,卡铂（C）AUC 6 q3w 6周期,进展，如果合适进行交叉,进展，如果合适进行交叉,统计学假设：370例样本量检测卡铂较多西他赛提高15%的ORR，双侧a=0.05，b=0.1主要研究终点：ORR（3或6疗程的CR/PR）ITT人群Fishers 检验，Logistic回归分析校正基线次要研究终点：PFS，OS，ORR，AE,所有患者中位随访11.0月（IQR：6.5-16.9）,研究结果,无进展生存期,中位PFS：卡铂：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他赛：4.5月(
18、95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15个月：卡铂：4.8月多西他赛：5.2月 绝对差：-0.4(95%CI-1.10.3)P=0.29,卡铂=181/188,多西他赛=182/188,无进展生存率(%),随机分组后时间（月）,总生存,总生存率(%),中位OS：卡铂：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他赛：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15个月：卡铂：10.7月多西他赛：10.8月 绝对差：-0.2(95%CI-1.10.8)P=0.31,随机分组后时间（月）,卡铂=152/188,多西他赛=182/188,客观有效率 BRCA1/2 突变状态,
19、BRCA1/2 细胞系突变(n=43),BRCA1/2 细胞系无突变(n=273),3或6周期风险比百分率（95%CI）,3或6周期风险比百分率（95%CI）,绝对差（C-D）34.7%(95%CI 6.3-63.1)精确p=0.03,绝对差（C-D）-8.5%(95%CI-19.62.6)精确p=0.16,卡铂,多西他赛,多西他赛,卡铂,交互作用：随机治疗与BRCA1/2 突变状态：p=0.01,BRCA1/2 突变状态与无进展生存,卡铂+BRCA1/2 突变,卡铂+BRCA1/2 未突变,多西他赛+BRCA1/2 未突变,多西他赛+BRCA1/2 突变,中位PFS：多西他赛+BRCA1/2
20、 突变 4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他赛+BRCA1/2 未突变 4.6(95%CI=4.2-5.2),中位PFS：卡铂+BRCA1/2 突变 6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡铂+BRCA1/2 未突变 3.1月(95%CI=2.4-4.2),无进展生存率(%),随机分组后时间（月）,交互作用：随机治疗与BRCA1/2 突变状态（限制平均生存）：p=0.03,客观有效率 基底细胞型(Prosigna PAM50),所有三阴性乳腺癌患者入组*,基底细胞型(n=174),卡铂,多西他赛,非基底细胞型(n=36),卡铂,多西他赛,3或6周期风险比百分率（95%CI）,3或6周期风
21、险比百分率（95%CI）,绝对差（C-D）-2.6%(95%CI-16.611.5)精确p=0.75,绝对差（C-D）-55.5%(95%CI-82.4-28.6)精确p0.01,*353名患者，Prosigna结果可用的有210人,交互作用：随机治疗与基底细胞型状态(Prosigna PAM50)：p=0.01,TNT研究未证明在三阴性乳腺癌患者中卡铂优于多西他赛对BRCA 1 或BRCA2 突变患者卡铂在客观有效率和PFS方面显著优于多西他赛TNT研究对转移性三阴乳腺癌和家族性乳腺癌BRCA 1/2基因型患者提供了一种治疗选择,总结,S3-3：E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性
22、乳腺癌患者采用AC序贯P或T（三周或单周方案）的三期研究S3-2：一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗S2-7：比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机III期试验 GBG 69-GeparSeptoS4-5：在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其他基因特性对病理完全缓解率的影响 CALGB/Alliance 40603S3-1：卡铂与多西他赛相比治疗转移性或晚期局部复发三阴性乳腺癌或BRCA1/2阳性乳腺癌的随机三期试验,内容,辅助化疗方案选择高危人群：EC-T/P紫杉醇单周或多西他赛三周方案 TNBC患者用紫衫单周方案（E1199）低危人群：FEC vs.AC（NSABP B-36）新辅助化疗GBG 69-GeparSepto：白蛋白结合紫杉醇更优CALGB/Alliance 40603：卡铂基底型和非基底型均可提高乳腺pCR率 贝伐在基底型可提高pCR率，非基底型则会降低晚期化疗TNT：卡铂 vs.多西他赛（TNBC，BRCA1/2+）两者获益相当，但是对于BRCA1/2+突变患者卡铂在客观有效率和 PFS方面更优,小结,感谢聆听！,
