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1、制药工艺学,药学院 王欣,2,定义：,制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程、制定生产工艺规程，实现制药生产过程最优化的一门科学。,研究对象和内容,4,工艺学研究的研究对象,即将提出临床申请的新药专利即将到期的药物市场需求量特别大的药物,专利拥有者,仿制者,5,药物开发的流程,研究组建立及目标确认,新化合物合 成,体内/体外药效及安全试验。用于候选药物的选择,工艺形成/稳定的大规模合成/动物长期毒性试验,提出临床申请,期临床,期临床,期临床,新药申请,审查,申请上市,6,专利期内：对药品垄断销售专利到期：深入研究生产工艺
2、药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行仿制药物的生产，也必须要有自主知识产权的工艺,7,2015年前，会有总额为1600亿美元药品的专利权到期。全球非专利药市场正以每年10%15%的速度增长,远高于全球制药业整体发展速度。金融危机爆发,各国政府都感受到医药保健支出带来的巨大压力,他们不约而同地将更多关注的目光投向了价格合理、质量可靠的非专利药。,莫西沙星：第四代喹诺酮类广谱抗菌药。专利到期：2009.12.30,8,工艺学研究的新方向,手性药物手性：一个物体不能与其镜象重合，该物体被称为手性物体。,9,绝大多数天然药物半合成药物是手性化合物大多数手性药物以两种或两种以上立体异构体的
3、混合物形式成为药物,左氟沙星,头孢氨苄,10,对映体之间的药理、毒理关系,对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近,异丙嗪,氟卡尼,11,对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异,阿替洛尔,奈普生,12,对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物,右丙氧芬镇痛,左丙氧芬镇咳,13,对映体具有相反的作用,托唑啉,利尿,抗利尿,14,对映体产生毒性,沙利度胺,镇静,致畸作用,15,1992年，FDA发布手性药物指导原则申请上市的外消旋体必须提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。1999年，国家经贸委颁布的医药行业技术发展重点指导意见中将研究不对称合成和拆分技术列为化学
4、原料药的关键生产技术用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂为一类新药,16,以前被作为外消旋体销售的药品拆分后重新进行开发和上市。这对于想要扩大主要产品专利保护的公司们来说是有用的。,17,使患者的使用剂量自动地减半。较少地具有不想要的异构体带来的副作用。较少地产生废品，避免了生产不需要的异构体。,18,研究内容,化学制药工艺学制剂工艺学中药制药工艺学生物制药工艺学,19,化学制药工艺学,特点品种多、更新快质量要求严格多采用间歇生产方式,生产工艺复杂需要原辅材料繁多其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒物质“三废”多且成分复杂,20,研究阶段,实验室工艺研究（小试工艺研究或
5、小试）,中试放大研究（中试放大或中试）,工业生产工艺研究,成本估算工艺技术条件设备材质劳动保护“三废”防治,工业化生产的考察、优化在车间生产若干批号制定出生产工艺规程,进行工艺路线和工艺条件的改进，研究和应用更先进的新技术路线和生产工艺。,21,制剂工艺学,综合应用化学、物理、生物学等学科的知识，研究药物剂型的生产工艺、设备及质量控制，按照不同的临床医疗要求，设计、制造不同的药物剂型。,22,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,23,中药制药工艺学,以中医理论为指
6、导，对方剂中药物进行方药分析，综合应用现代科学技术和方法，进行中药剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选，使制备做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。,24,什么是中药？什么是西药？,中药是指在中医药理论指导下应用的药物，它包括动物药、植物药、矿物类药等等。是不是中药的的前提是看他是不是以中医理论作为使用指导的。,中医理论指导下有主、辅、助、使之分，有升、降、浮、沉药物归经之理的药物称为中药。如果离开了中医理论，就不能叫中医药，而只能叫草药或天然药物了,25,大黄按中医药学理论使用，“味苦、性寒。归胃脾、大肠、肝、心包经”称为中药。按西医药学体系考虑性能、功效和
7、使用规律，如少量使用 作为苦味健胃药；具致泻作用，用来治疗便秘等。故在此种情况下，只能称之为西药其它如甘草等，均可称作中药或西药。,26,从中药中所得到的有效成分或部位，一般来讲，还是称作西药为宜。如延胡索乙素，得自中药元胡，味辛、苦，性温。行气止痛，活止祛瘀，镇静解痉延胡索乙素只能按西医药学理论使用，“具镇痛、镇静催眠作用，对慢性持续 性钝痛尤内脏痛效佳，主要用来治疗内脏钝痛、脑震荡后头痛及痛经等”。在这种情况下，只能称作西药。其它如黄连素、麻黄素等亦然。然而，现在不能称作中药。,27,并不意味着永远绝对不能称作中药。只要将它们放到中医药学理论体系内进行研究，使之具备中药的内涵即中药的基本内
8、容，还是能成为中药的。即西药还是能中药化的。,28,以中医药理论为基础，利用现代中药制药的技术与手段，对中药及天然药物进行提取，分离，浓缩，干燥及制剂工艺研究的一门科学，涉及到现代中药学、天然药物化学、中药制剂学、中药制药工程学等专门知识。,现代制药工艺的基本特点,30,高度的科学性、技术性,手工作坊,现代化仪器、技术得到广泛的应用,31,生产分工细致、质量要求严格,医药生产系统,原料药生产企业,制剂企业,医疗器械设备企业,中成药厂,32,一个制药企业,不同的工序,不同的工艺阶段,从事不同工作的员工,不同功能的机器设备,33,任何一个生产环节出现问题，质量不合格，就会影响整个产品的质量。药品作
9、为一类特殊的商品，一旦出现质量问题，将严重危害人民健康和生命安全。药品非临床研究质量管理规范药品临床试验管理规范药品生产质量管理规范药品经营质量管理规范,34,生产技术复杂、品种多、剂型多,35,药物的生产过程中含有较多的单元反应每个单元反应伴随着许多副反应每步的原辅材料、溶剂、催化剂、反应条件各不相同,36,随着科学技术的发展，医药品种不断增多。高效、特效、长效且纯度高、稳定度好、安全无毒的药品不断出现；随着生活水平的提高，人们对药品的要求也越来越高。,37,创新药物的集群现象喹诺酮类抗菌药抑制细菌DNA的合成40年间发展了上万个结构新疾病不断出现，需要新的药物加以应对AIDS：司他夫定、干
10、扰素、中药SARS：疫苗禽流感：达菲,62-69奈啶酸、吡咯酸等,70-77氟甲喹、吡哌酸等,78-89环丙沙星、氧氟沙星等,90-左氟沙星、加替沙星等,SARS病毒,38,高投入、高产出、高效益,新药的开发需要投入大量的资金，一些发达国家在此领域的投入资金仅次于国防科研，居其他各种民用行业之首。2012年国际10大制药公司和20大制药公司研发费用分别为660.51亿美元和893.58亿美元，投入最多的10家制药公司的研发费用占销售收入比例平均达到 15.9%。,39,新药研发周期长，复杂程度高，研发风险不断增加。新药品种从实验室发现到进入市场平均需要1015年时间。导致其上市后享有的专利保护
11、期减短，专利保护期的缩短意味着销售额大量减少。在原研药上市4年之后，仿制药就可提交上市批准申请。随着疾病复杂程度的提升，临床试验的设计和程序变得越来越复杂，临床试验受试者的获取和保留也变得越发困难，需要更多的人力、物力和时间。,40,药品监管的日益严格以及疾病的复杂度越来越高，新药的研发成功率正在不断降低。据不完全统计完成期临床试验的新分子实体（new molecular entity,NME）有1/3不能获准上市；药品从早期开发到上市销售的成功率，欧洲为1/4317，美国为1/6155。20052010年，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）
12、平均每年批准22个。,41,畅销品种支撑全球药品市场，决定医药企业的生存与发展 国际化分工协作的外包市场正在快速发展为了节省药品研发支出，提高效率，降低风险，推动本土化发展，跨国制药企业将研发网络从新加坡、爱尔兰和印度，进一步扩大到临床资源丰富、科研基础较好的发展中国家，中国和印度开始转向以技术和质量取胜市场。2010年达到360亿美元，年均增长率为16.3%。,42,由于发达国家环保费用高，传统的原料药已无生产优势，因此，跨国制药企业逐步退出一些成熟的原料药领域，转移到环保要求较低的发展中国家。随着医药制造工艺日趋复杂，为追求企业经营效益最大化，部分企业将生产制造的业务外包出去。,43,44
13、,高投入带来高产出、高效益。某些发达国家制药工业的总产值居各行业的第五至第六位，仅次于军火、石油、汽车、化工等。巨额利润主要来自于专利保护的创新药物，制药工业也是一个专利保护周密、竞争非常激烈的行业。,现代制药工业的发展状况,46,现代制药工业体系是随着19世纪中期以后化学、生物学、医学等现代科学的发展而逐步形成的。,19世纪末20世纪初,至今,制药企业超过10000家约100家为跨国公司 生产制造5000多种药物,47,世界制药工业的现状,世界制药工业分为化学制药（包括化学原料药和化学药物制剂）、生物制药和传统药物（以植物药为主）三大类别.2006-2010年世界药品市场年均增长率6.2%2
14、010年世界药品市场规模为8500亿美元2011年全世界药品市场达到9560亿美元，国际20大制药公司的规模合计5765.7亿美元，占到全世界药品市场65.5%的市场份额，平均销售增长率7.3%。2011-2015年，预计年均增长率5%，2016年全球医药消费将达1.2万亿美元，2020年，生物药在全球药品销售中的比重将超过1/3。中国现在已经成为全球第三大医药市场，到2020年，中国医药行业总产值将达到十万亿元人民币，位居全球第二。,48,世界制药工业的特点,国际化大公司推动医药经济全球化,49,50,北美、欧洲、日本是全球最大的3个药品市场，占全球药品市场份额的2/3以上。新兴市场在跨国公
15、司的战略地位提升，2011年跨国制药公司的销售额中19%来自中国、巴西、俄罗斯、印度、墨西哥、土耳其和韩国七个新兴市场国家。,51,近十年创新药物的研发重点转向慢性病和难治愈性疾病，肿瘤、糖尿病、多发性硬化症和艾滋病等临床需求大、治疗费用高和适合于新技术应用的治疗领域得到快速发展。,52,制药工艺的发展,天然提取制药技术的发展化学制药技术的发展生物制药技术的发展,53,天然提取制药技术的发展,现代药物最初来源于植物、动物、微生物等天然产物,1517世纪,19世纪,金鸡纳、古柯果、可可等,吗啡结晶、奎宁、阿托品、洋地黄苷等,20世纪50年代,高纯度、单一特异性组分：牛胰岛素、激素、蛋白质、核酸、
16、辅酶等,54,古柯,可可,吗啡,莨菪,山莨菪,55,20世纪初,20世纪30年代,20世纪60年代,20世纪70年代,20世纪90年代,磺胺类阿司匹林,实现工业化,半合成抗生素,钙拮抗剂ACE抑制剂,手性药物,化学制药技术的发展,56,生物制药技术的发展,微生物发酵制药：抗生素(antibiotic)氨基酸(amino acid)维生素(vitamin)核苷酸和核苷(nucleotide,nucleoside)酶(enzyme)、酶抑制剂(enzyme inhibitor)、免疫调节剂(immunomodulator)受体拮抗剂(receptor antagonist),57,酶工程技术制备手
17、性药物催化剂生物转化固定化酶细胞培养与基因工程疫苗、抗体乙肝疫苗、狂犬病疫苗重组蛋白质,58,我国医药工业,药房厂房医药企业基团,20世纪30年代少数中小型制药厂生产品种少，以制剂生产为主,1951年：试制出第一批结晶青霉素1959年：中国建立起化学制药工业,6070年代半合成抗生素发展十分迅速甾体工业已发展到相当规模 地方病用药、抗肿瘤药物、维生素类、心血管类、神经系统药都得到了很大发展,59,2010年全国医药工业完成总产值12427亿元，比2005年增加8005亿元，年均增长23%，比“十五”提高3.8个百分点。2011年医药工业实现销售总产值15025.09亿元，比2010年增加了29
18、.33%。全国各医药工业企业实现销售收入15254.774亿元，比2010年增加28.75%。2012年16月医药制造业7761.38亿元。,60,2012年16月医药制造业七大子行业产品销售收入、增速及占比,61,中国现已成为世界原料药第二大生产国青霉素及内酰胺类药物和维生素的最大生产国和出口国,62,存在的问题,“一小、二多、三低”企业规模小企业数量多、产品重复多科技含量低、管理水平低、生产能力利用率低,63,伊贝特、德明、艾司莫、异乐定、艾狄莫尼、依母多、欣康、莫诺美地、臣功再佳、力唯、山苏、舒必莱特,单硝酸异山梨酯,化学名 通用名,商品名,标准名称,200种常用药,20四个商品名25五
19、个商品名15七个商品名,64,吗丁啉通用名：多潘立酮片化学名：5-氯-11-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基哌啶-4-基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮商品名：吗丁啉,65,除新的化学结构、新的活性成分药物及持有化合物专利的药品外，其他品种不得使用商品名称。同一药品生产企业生产的同一药品，成份相同但剂型或规格不同的，应使用同一商品名药品广告中不得单独使用商品名，不得使用未经批准作为商品名称使用的文字型商标,我国制药工业的发展方向,67,化学制药工业向创制新药和改进生产工艺方向发展,新药定义中国：指未曾在中国境内上市销售的药品；我国未生产过的药品，以生产的药品，反
20、增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。包括：新的天然药物、合成药物、生物工程药物、保健药物、预防药物、诊断用药、疫苗、单克隆抗体制剂、新的药物组合及新的药物剂型等，即在我国未生产的西药、中药和生物制品。,68,美国：具有新的结构及其组成的药品；已知药物新的组成；已知药物新的组分配比；已知药物新的用法用量。日本：完全新的化学品；第一次作为药用的物质（虽然国外药典已收载，但第一次用于日本）；已知药用新的适应症；给药途径有所改变；剂量有所改变的已知药物。,69,把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上。以创制新药为重点，以与国际规范接轨为导向，以国际市场为目标，坚持高起点、高
21、技术、高效益，实现药品系列化、产业化和国际化。,70,非专利化学原料药提高劳动生产力，拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线，具备经济合理的生产规模，方能立于不败之地。,71,开发新剂型、改造老剂型,开发一些新的剂型和释药系统如透皮吸收制剂、口服缓控释制剂、靶向制剂，可使剂量减小，疗效更确切，毒副作用减小到最低限度。开发费用少、周期短。我国的药用辅料品种少、质量不稳定，应加大开发辅料的力度，开发出安全性、功能性、适应性和高效性的新型辅料。,72,实现中药现代化,采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化对目前生产中现对落后的粉碎、提取、分离、精致等技术进行改造，积极引进和吸收已经成
22、熟的先进生产技术，利用西药制剂中的新辅料、新技术、新工艺、新设备，提高中药产品的质量。,73,建立科学的中药质量指标及其控制体系，实现质量管理现代化根据中药自身特点，提出质量控制指标在道地药材的基础上，选择优良品种，保证药材原料无污染，农药残留和重金属含量必须在十分安全的范围内,74,加强现代中药新剂型的研究借鉴西药新剂型的经验，开发适宜的新中药剂型，使传统中药制剂向着“三效、三小、五方便”（高效、速效、长效；剂量小、毒性小、副作用小；便于服用、携带、生产、运输、贮藏）方向发展与提高。以现代较新的剂型为主，如粉针剂、颗粒剂、软胶囊、微丸、气雾剂、控释制剂等作为研究的重点。,药品专利与新药开发,
23、76,各国专利制度现状,绝大多数化学工业发达的国家都颁布了化学物质的专利，至今已实行药品专利的国家、地区和国际组织达90多个，如美国、英国、法国、日本和欧洲专利局等对药品及其工艺均予以保护,77,有专利制度但未实行药品专利的国家和地区有40多个仅对生产工艺进行保护（保护某一品种常需申请多件甚至几十件生产工艺专利，但以其他方法生产的同一产品则不受限制）专利保护面很小的国家,78,大多数国家的专利期限为自申请日起15-20年，如英国、德国、法国、意大利、中国等。也有从授权日（如美国）或公告日（如日本）算起。很多国家可延长专利保护期，如美国和日本允许药品专利最多可延长5年。,79,药品的专利保护,通
24、常在I期临床试验前由制药公司向本国专利局或子公司所在国申请品种专利。为使药品发明得到完全保护，就得按需要向实行品种专利的各个国家递交专利申请。,80,为维护优先权，即在一个国家第一次申请后向另一个国家申请时将第一次申请日期作为申请日期，制药公司必须按巴黎公约在本国首次申请专利后的12个月内向他国申请。欧洲专利局（European Patent Office）：办理欧洲诸国的专利申请、审查和授权，可让每一个专利申请覆盖欧洲共同体的所用国家，并可在每一指定国内生效。专利合作条约（Patent Cooperation Treaty）：约40个国家参加。专利在一国申请后能在所指定的几个缔约国内登记注册
25、，同一专利在30个月内向各缔约国逐一登记仍可享有优先权。,81,82,利用专利合法仿制国外药品,外国公司未在中国申请专利仿制产品出口时，要了解出口产品所到国的专利情况我国未受理的专利专利人必须在首次申请专利后12个月内向他国申请同一专利，否则就失去了“优先权”,83,本课程所要讲授的主要内容,小试阶段工艺路线的设计及其选择与评价工艺反应条件与影响因素中试放大的研究方法和研究内容与环境保护的关系，三废的常规处理方法工艺学研究的趋势手性药物绿色工艺,84,小试阶段的研究,工艺路线的设计 从药物的化学结构入手，根据其化学结构的特点采取相应的设计方法，找出其合成工艺路线。,85,工艺路线设计的方法：,
26、逆合成分析（倒推法）模拟类推法,86,科里（E.J.Corey）(1928-)首介了逆合成分析，开拓了计算机辅助有机合成的新领域，1990年获诺贝尔化学奖。合成了100种之前人们认为不可能人工合成的重要天然物质。,87,布洛芬,88,头孢噻肟,头孢曲松,89,血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme,ACE）抑制剂,90,诺氟沙星,环丙沙星,91,工艺路线的选择,原辅料简单易得中间体容易提取，质量符合要求收率高，经济效益好“三废”少且易于治理,92,路线简洁反应条件易于控制设备要求不苛刻,经济、安全、高效,93,工艺条件的研究,影响因素：反应物的浓度与配料比
27、 溶剂的影响反应温度和压力催化剂,94,反应时间和监控后处理产品的纯化和检验,95,苯巴比妥,碱性条件不稳定,配料比,96,溶剂,97,温度,一般来说，温度升高，反应速率加快,98,某些反应中，温度升高反应速率反而降低,99,催化剂,在化学反应系统中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化。约80%85%的药物合成反应需要催化剂的参与。不同类型的反应各有其适宜的催化剂；同样的反应物体系，不同的催化剂可获得不同的产物。,100,101,天冬甜精的生产工艺的影响因素：A 原料配比：0.801.22B 溶剂用量：1040mLC 催化剂用量：1.04.0gD 反应时间：17h,水平,因素,102,均匀设计,y=59.03-23.39A2+35.51A+0.01B2-0.38BA=0.94 B=40 C=4 D=7 y=75.27%实际收率：76.88,103,中试放大,工艺路线、条件的复审设备材质的选择搅拌器形式与搅拌速度,电解还原,催化氢化,104,“三废”的防治,采用绿色工艺,废物量减少37%，获美国“总统绿色化学挑战奖”,105,循环、综合利用,主产物,副产物,杀草胺,106,107,谢谢,
