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1、四环素类及氯霉素类抗生素,药理教研室李春艳,Dept Phamacol,Fudan,大纲要求:1、熟悉氯霉素和四环素的抗菌谱及抗菌作用机制、临床应用和应用注意事项及主要不良反应。2、了解天然产品四环素、土霉素及半合成品多西环素的特点；体内过程特点；不良反应及临床应用。专业词汇：doxycycline;chloramphenicols,Dept Phamacol,Fudan,概论,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,1.化学结构,基本结构：氢化骈四苯（四个环）,Dept Pha
2、macol,Fudan,四环素类,2、分类:天然:四环素:4次/d;土霉素:4次/d;金霉素:外用;地美环素（去甲金霉素)：4次/d,半合成:多西环素（强力霉素）：1-2次/d；米诺环素（二甲胺四环素）：2次/d；美他环素（甲烯土霉素）：2次/d,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,3、抗菌作用1）抗菌谱（广谱）,G+菌；G-菌；四 体：支、衣、立克次体、螺旋体；某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素多西环素地美、美他四土,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,2）抗菌机制（快效抑菌药）,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合
3、物形成，阻止aa-tRNA进入A位 细胞膜通透性增加,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,3）耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,4、药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,1）每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。2）金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,分布：均匀,脑脊液浓度低，仅为血浓度10%-25%，脑膜炎时必
4、须静滴以提高血浓度（25-50%血浓）；易与骨、牙结合,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排60%（四环素），尿路排泄，胆汁浓度高,Dept Phamacol,Fudan,5、临床应用(多西环素),四环素类,1）四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热、肺炎、沙眼衣原体支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,2）细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急 性前列腺炎（大肠杆、衣原体）；胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素;痤疮,3）阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,4）预防鼠疫、霍乱,Dept Phamacol
5、,Fudan,2）二重感染（菌群交替症）真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,四环素类,6、不良反应1）胃肠刺激：刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻(但减少吸收）,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,二重感染后的解救措施:a.停药 b.抗菌,真菌：制霉菌素、两性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑,Dept Phamacol,Fudan,四环素类,3）对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙与Ca2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,Dept
6、 Phamacol,Fudan,四环素类,4）肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,5）过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎 6）维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,Dept Phamacol,Fudan,氯霉素,氯霉素（chloramphenicol）1949,为左旋光学活性（左旋有效），合霉素为消旋，已停用,Dept Phamacol,Fudan,1.抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,氯霉素,G+菌：不及青霉素、头孢菌素,G-菌：大多肠杆菌科高度敏感；伤寒、副伤寒；其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏
7、、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选,四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效,Dept Phamacol,Fudan,氯霉素,2、抗菌机制抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用,Dept Phamacol,Fudan,3、药动学,氯霉素,吸收：口服吸收迅速、完全，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%-65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,
8、Dept Phamacol,Fudan,4.临床应用,氯霉素,1）伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、喹诺酮类）2）G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 3）立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,Dept Phamacol,Fudan,氯霉素,5、不良反应（本品毒性大）,1）抑制骨髓造血机能,可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关 不可逆再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。诱发白血病。,Dept Phamacol,Fudan,2）灰婴综合征,氯霉素,新
9、生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，脸色青紫。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用,Dept Phamacol,Fudan,氯霉素,3）其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）肝药酶抑制剂,Dept Phamacol,Fudan,甲砜霉素（thiamphenicol）,抗菌谱 抗菌机制 不良反应,同氯霉素,但未见致死的再障、灰婴综合征的报道,临床应用：,呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,THE END,
