数据分析在新版GMP中的灵活应用.ppt

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1、数据分析 在新版GMP中的 灵活应用 苏勤 2010.07,研讨提纲一.新版GMP实施箭在弦上,药企有备才能无患二.数据分析在企业内控标准制订中的应用三.数据分析在确认与验证中的应用四.数据分析在生产控制中的应用五.数据分析在质量控制和质量保证中的应用 1.在质量控制管理中的应用 2.在产品放行中的应用 3.在稳定性考察中的应用 4.在偏差管理中的应用 5.在对供应商的审核中的应用 6.在产品质量回顾分析中的应用,新版GMP实施箭在弦上 药企有备才能无患 我国新版GMP实施在即，从法规层面上保障了万千百姓的安全用药，对广大中国药品生产企业来说，是一种挑战，更是一个难得的机遇;是企业淘汰落后，实

2、现升级换代，在更高平台上展翅高飞的起点。,建立与国际标准相当的GMP，有助于促进国家间药品GMP检查结果的互认。我国药企只有步入国际标准的轨道，才有无限延伸的市场空间。我国新版GMP即将颁布。从内容看，新版GMP借鉴了国际先进标准和药品监管经验，更加注重科学性，其中着重细化了软件要求，在硬件上也提出了较高的技术要求。,新版GMP引入受权人、质量风险管理、变更、偏差、产品的年度审核以及纠正预防措施等概念的同时，全篇贯穿了生产工艺同注册工艺相一致的要求，这是“质量源于设计”理念的体现。,QbD(Quality By Design):质量源于设计-理念的推行,质量是检验出来的 产生了标准质量是生产出

3、来的 产生了GMP和ISO标准质量是设计出来的 催生了风险管理FDA官方的推行标志着QbD从概念走上了法规要求,一切离不开数字，数字是美妙的。这对在数字和公式面前畏缩的人来说，这听起来也许是荒谬的。但看自然界，从最小的贝壳到最大的漩涡星系，无不和宇宙中大部分美丽的东西都呈现出数学特性.古代最伟大的哲学家之一亚里斯多德曾说过:数学格外地展现了秩序、对称和极限，而这些是美的极致形式。数美丽的天性，也赋予我们在制药生产中的管理艺术.,善待数据 珍惜管理的无形资源 掌握现状，工序调节，工序管理，检查和评价，分析和改进。,不要轻信数据 数据的来源：历史的，现在的虚假的数据 数据与事实不符 人为的虚假数据

4、 经过修改的数据 因无知造成的错误数据错误的数据 抽取数 据 的 方法不好 数据的抄写、计算错误 异常值取不到的数据,妥当安排,提,有 科 学 依 据,数据优良,恰如其分 介 绍,FDA检查要求法则,2005年12月FDA CGMP对中国培训中提到，不可接受或错误的数据和记录.不诚实数据的特征:不真实，编造，虚假，无系统.被认为是审查程序的材料之一的递呈书中重要数据缺失.应该让上报的数据未被上报.不准确(例:第一次数据未达标，重测的数据达标准，但未经实验室调查，将此数据上报用于申请中.),要坚持诚信 诚信是立人之本 诚信是交友之道 诚信是为政之基 诚信是经商之魂 诚信是心灵良药 诚信是中华民族

5、的传统美德,数据分析的形式,算:特征数,比:统计值,找:相关因素,看:动态变化,数据分析与 新版GMP管理 数据分析在企业内控标准制订中的应用 数据分析在确认与验证中的应用 数据分析在生产控制中的应用 数据分析在质量控制管理中的应用 数据分析在放行中的应用 数据分析在稳定性考察中的应用 数据分析在偏差管理中的应用 数据分析在对供应商的审核中的应用 数据分析在产品质量回顾分析中的应用,数据分析在企业内控标准-制订中的应用,CP值,数据特征值,可运用的数学模型,控制图,数据的筛选,数据的筛选 在实际测试中常常会发现有几个测量值很接近，而有一个离得很远，表面看它已超出界限了。这个 值可能是原分布中的

6、一个，是有效的;也可能是未发现的误差而引入的应弃去。目前广泛采用Q法和格鲁布斯法,现再介绍一法,按美国EJ鲍尔推荐的方法进行处理。步骤如下：1.计算这群检测值的平均值 2.计算极差R 3.计算可疑值Xi与平均值 之差的绝对值，再用极差R除，得出ti，与规定附表的临界值比较，若ti比表上的t值大，则应弃去此可疑值。,注：用公式t=|Xi-|/R计算t，如计算值超过表上的值时，则所调查的值是无效的。此概率约为0.95。例1某分析者对一样品检测，得（1）93.3，（2）93.3，（3）93.4，（4）93.4，（5）93.3，（6）94.0。问：第六个结果有效吗？,附表如下：抛弃无效测量的临界值,解

7、：1.计算方法六个结果的平均值93.45 2.计算极差R94.093.30.7 3.计算可疑值与平均值之差的绝 对值再用极差除：ti|X|R（94.0-93.45）0.7079 4.与临界值t=0.76(n6)比较 ti0.79 t=0.76 94.0是一个离群数据，应弃去。,数据特征值 位置特征量:子样平均值 子样中位数 差异特征量:极差 R=XmaxXmin 标准差 变异系数（相对标准差RSD）,平均值的二种计算 算术平均值 加权平均值,产品质量性能 比较,生产工艺、环境状况比较,操作水平 比较,数据特性值,设备能力比较,数据特性值的应用,用控制图的思路 制订企业内控标准,不论原辅料还是中

8、间体及产品的质量的企业内控标准，从所使用的原辅料质量特性的检测数据、中间体质量特性的检测数据、生产的产品质量特性的检测数据，取连续20个数，弃去异常点，作控制图，计算平均值，标准差S与控制线UCL、CL、LCL的值，即可确定此标准质量特性值的范围为 3S。,控制图特点 样本的平均值 为 中心线 CL+3s 为上控制线 UCL-3s 为下控制线 LCL 区间概率为99.73%,用工序能力指数(Cp值)-验证所制订标准的可行性,工序能力（B）含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。测定：B=6S 1.是工序的一种可以量度的特性；2.反映与公差无关；3.在正态分布情况下，6范围内的概率

9、为99.73%。,工序能力指数Cp含义：产品公差范围（T）与工序能力（B）之比。,符号：样本均值；S 样本标准差；TU 规范上限；TL规范下限；T 规范范围 M规范范围中心值 中心偏移量 k偏移系数,工序能力判断准则,备注：收集观测值个数n30,工序能力指数对应的不合格品率,制订生产过程的中间体标准 在成熟的工艺条件下，收集近20个特性观测值，统计其平均值、极差与标准偏差与产品法定标准规定对特性值比较，以极差及标准偏差来考虑工艺波动范围，综合比较来确定其质量特性值。例2制定抗生素BL溶配岗位中间体（乙醇溶液中抗生素B的效价）控制标准。收集某月正常生产的连续20批数据并进行数据筛选如下:,对序号

10、3，18，19，20的数筛选结果舍去X19与X20(略)计算:平均值=164848 标准偏差S=3388 根据控制图原理计算 CL=164848 UCL=+3S=175011 LCL=-3S=154684 因此，此工艺点的内控标准初步定为154684175011，考虑到测定方法的误差，故将乙醇溶液中抗生素B的效价的内控标准定为155000175000。,制订成品的企业内控标准,例3 USP-29规定抗生素P中抗生素G含量（HPLC法）为51.0%-59.6%，现制定此产品的质量特性值的企业内控标准。收集某年正常生产的连续12个月的数据（平均值）并进行筛选如下：,计算 Cpk=2.41.67，工

11、序能力过高。在保证产品质量的前提下，为减少生产成本，将生产过程中的工序能力适当放宽，将计算出的控制范围进行调整为54.058.0%，作为此产品抗生素G含量的企业内控标准。,质量标准管理的 关健在 取样,样本量与标准差的关系,从图可知，当测定次数n5时，则减小的速度变慢，并随着测定次数的继续增加曲线趋于平坦。在实际工作中，通常进行5次左右的测定就可以了，最多不超过10次左右。,从图可知，当测定次数n5时，则 减小的速度变慢，并随着测定次数的继续增加曲线趋于平坦。在实际工作中，通常进行5次左右的测定就可以了，最多不超过10次左右。药品的检验是破坏性的检验，决定了样品的抽样形式，抽样过程中存在的弃真

12、()的的第一类错误和纳伪的第二类错误()，它们给企业带来了管理的风险。在管理中如何把握，看我们的水平发挥。,数据分析在确认与验证中的应用,数字的特性值,区间估计,假设检验,可运用的数学模型,散点图,GMP的概念,确认 qualification：证明任何厂房、设备及其配套系统正确安装之后，能够正常运行，并且得到预期结果的有记录的活动。验证 validation:能够高度确保某个工艺、方法或系统能够持续地产生符合规定标准的结果的有记录的活动。“验证”的词义有时可以扩展，使之包括“确认”的概念。,1.验证是一个证实或确认设计的过程；2.验证是一个确立文件的过程；3.验证是一个提前发现问题的过程。（

13、验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）,验证是什么,美国FDA分析方法验证指南 要求:根据实际使用各种确 认药典分析方法的适用性。(21CFR211.194(a)(2)指出:需要对分析方法验证资料进行统计分析(比如:线性回归分析，相对标准偏差)以说明方法的正确性。在开始分析方法验证之前，应当就要确定用于验证资料分析用的统计方法。,FDA 对颗粒含量均匀度的判定 至少10个位置点，每个位置一次取3个样 品，测定其中一个样品结果表示为标示量的 百分含量，每批含量的相对标准偏差满足RSD5%各批单点含量与平均值的绝对差10%则判断终混颗粒通过此判定。,片剂、胶囊剂的含量均匀度判定,一.FD

14、A Guidance 的标准 1.选取20个取样点，每点至少抽取7粒，分析其中3粒，共60粒；2.全部药粒含量（折重，每批共60粒）的RSD，RSD4.0%；3.每个取样点的含量平均值在90%-110%(表示为含量相当于标示量的）；4.每一个单个结果应在75%-125%之间。,二.Bergums 片剂、胶囊含量均匀度判定1.RSD上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有95%的概率通过USP含量均匀度的2步判定）。2.计算样品的RSD，如其小于表中查得的RSD标准，则通过。3.还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。J.S.Bergum and M.L.Utter，“Statistic

15、al Methods for Uniformity and Dissolution Testing，”in Pharmaceutical Process Validation，3rd ed.，Eds.R.Nash，R.and A.Wachter(Marcel Dekker，New York，2003).,FDA色谱方法验证审评指南 指出:均数来估计样品分析准确度，RSD是样品分析的精密度。方法验证中，建议最少10 次进样，RSD 1%，对于药物或药物制剂中的活性成分出厂和稳定性研究，其RSD 1%，系统适用性试验的精密度 RSD 至少5次进样。对低浓度杂质，较高的变异系数可以接受。,假设检验,

16、基本思想 根据是小概率原理，所谓小概率原理：即“在一次试验中，概率很小的事件认为是实际上不可能发生的事件，而概率接近于1的事件认为是实际上必然发生的事件。”我们可以根据所获样本，运用统计分析方法，对总体X的某种假设H0作出接受或拒绝的判断。,基本步骤1.建立假设 H0：2.选择检验统计量，给出拒绝的形式3.给出显著性水平4.由样本值计算出统计量的值5.根据统计量的不同分布查相应的分布表6.作出判断 当则拒绝H0则接受H0 基本类型 1.检验母体平均数 2.检验二个母体平均数相等 3.检验母体方差 4.检验二个母体方差相等,自由度dfn1+n22,n1+n22,t检验用于新方法可用性.例3用含氮

17、量为10.0%的标准物来检验氮分析新方法可用性1.H0:0 H1:0 0 10.0%2.选用t检验 t(0)(S)3.选0.05，df=3(n-1)，查表，则t 0.052.354.用新方法测定4次，所得到的平均值为9.8%，标 准差是0.2%5.按公式计算，得t(0)(S)(10.09.8)(0.2)2.0 6.比较 2.02.35 接受H0 即新方法可用.,数据特征值发出可信的技术报告 中国药典中药品质量标准分析方法验证指导原则对数据要求:在规定范围内，至少有9个测定结果进行评价.例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定，应报告已知加入量的回收率()或测定结果平均

18、值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。例4含量测试方法验证报后要:a)记录标准溶液中被测物峰面积，计算平均值与RSD%。b)记算在每份溶液的含量及相应的RSD%。,区间估计验收器具例5XX丁基胶塞首模质量的验收数据,计算 19.48，S0.032 RXmaxXmin19.5419.420.12冠部直径标准为19.50.2 又 3S19.4830.03219.480.096即区间为(19.3819.58)在标准区间(19.319.7)中 此件模俱验收合格，可在生产中用。,例6 XX斜面培养周期由其外 观及生产上反馈来确定的,根据08年4月-09年1月的56批斜 面的生长周期和摇瓶效价，作左图，

19、结果两者不相关。,生长周期与摇瓶效价相关图,散布图确定斜面生长周期不合适,t检验确认设备工作状态例7某药片标准重为100毫克，抽25片分别称重，检查压片机工作是否正常？计算得样本均数为98.4毫克，标准偏差为4.5毫克。=98.4 S=4.5 0=100 n=251.检验假设：H0:=0 H1:02.计算统计量：3.确定概率：=0.05，f=25-1=24 查t值表，t0.05(24)=1.711，1.778 1.711，4.判断结果：样本均数98.4毫克与总体均数100毫克有显著性差别，压片机工作不正常。,新版GMP230条要求，符合下列情况之一的，应对检验方法进行验证:(1)采用新的检验方

20、法;(2)检验方法需变更的;(3)采用中华人民共和国药典及其它法定标准 未收载消息的检验方法;(4)法规规定的其它需要验证的检验方法。对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方 法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。,U检验确认二种方法的准确度例8用新方法与经典方法对比.测定一样品的某特性，得测定数，试问新方法能否代经典方法.,新方法能代替经典方法.,假设检验的联用 在两个总体均服从正态分布前提下，先用夏皮罗威尔克方法检验正态性，再用F检验，看两个正态总体方差是否齐性，在方差无显著性差异时，最后用T检验对两个总体均值进行比较，此法联用可广泛用于工艺改变前后产品质量的变化，验证二个检验方法对同一

21、产品检验的特性值是否有差异。,假设检验确认二种方法的同等应用例9 XXX抗生素含量检验中用旋光法 代电位法的确认.,1.用S-W检验法检验二样本的正态性 经计算机统计后，数据为=0.01，W(20，0.01%)=0.868 W旋=9.716831282E-01 W电=9.121425475E-01 经比较数据后，二样本均值呈正态性,2.用F检验法检验两总体方差是否相等 0.75 0.76=0.05 又F=1.782.49 故两总体方差无显著性差异,3.用T检验法检验两总体均值是否相等 查表 0.1772.024 两总体均值无显著性差异.故旋光法可代替电位法检测.,测定数据的收集和处理,统计,假

22、设检验作产品均一性验证的分析例10产品的均一性分析1)抗生素P产品中，某化合物B含量的测定得到上述数据表。在长期生产过程中，可知化合物B的含量服从正态分布N（40.50，2.0），取=0.05，查正态分布函数的临界值为K0.05=1.96因为u1=0.285 K0.05=1.96 u2=0.126 K0.05=1.96 u3=0.142 K0.05=1.96 故接受原假设H成立，在给定的显著性水平=0.05时，所取3批的混粉每批各是均匀的。,哈特利(Hartley)检验法-多个总体方差的检验 假设 HO:=-=,m3的正态总体,独立取容量为K1=K2=Ki Ki3,计算 自由度df=K-1 查

23、哈特利检验临界值H,当HH时,则HO成立。,2)又所取3批样品的样本为K1=K2=K3=10，假设H：12=22=32进行统计检验，运用哈特利检验法进行计算H=1.977当m=3，f=k-1=10-1=9，=0.05查哈利特临界值表，得H0.05=5.34比较H=1.977 H0.05=5.34故在给定的显著性水平=0.05时，所取3批混粉后的产品的B含量的标准差没有显著性差异。,又当m=3，f=k-1=10-1=9，=0.01查哈利特临界值表，得H0.01=8.5比较H=1.97 H0.01=8.5故在给定的显著性水平=0.01时，所取3批混粉后的产品的B含量的标准差没有显著性差异。根据对抗

24、生素P的3批抽样测定B成分含量，可知抗生素P产品质量是均一的，可见抗生素P的混粉工艺是稳定可靠的。,可运用的数学模型,数据分析在生产控制中的应用,正交试验设计,正交设计是用于安排多因素试验的一种科学方法.在多因素的情况下，选择最佳条件的比较方便方法.它适用于多因素的工艺参数的优化，我们将其应用于研究工作、生产试验的设计，极大地提高了试验的可靠性和效益。常用正交表L4(23)，L8(27)，L9(34)，L8(41 24),原理:利用数理统计的观点，运用正交性原理，从大量的试验点中，挑选适量的具有代表性典型性的试验点，用正交表来合理安排试验的一种方法.用途:正交试验就是利用正交表的特点进行研究试

25、验，找出最佳工艺条件为生产奠定基础.,常用正交表:,正交试验设计步骤:1.明确试验目的，确定考核指标，2.根据试验目的，挑选出试验的因素，3.选定每个因素变化的水平 4.选择最合适的L表 5.根据因素和水平设计出试验方案表 6.进行试验并记录好数据 7.设计计算表并计算、分析 8.找到最佳搭配,用正交试验寻找最佳工艺点例11为了找到某产品中试生产中，影响产品收率的主要因素，从而为大生产确定最佳操作条件，我们又对结晶工序的关键控制点进行了正交试验，确定了DBED溶液预加量（L）、结晶温度（）、结晶搅拌速度（r/min）这三因素，确定了各自的3个水平，如下表：,选用3因素3水平所用的正交表L9（3

26、4），安排试验，并得产品收率数据，分析如下表：,由上述图可见：DBED溶液最佳预加量为A2即4.5L；结晶温度对收率的影响不明显，为节约能源，选用B3即25比较好；最佳结晶搅拌速度为C2即150r/min，所以确定的最佳工艺条件为：A2 B3 C2 即DBED预加量为4.5L，结晶温度室温，最佳结晶搅拌速度为150r/min。,控制图控制图是对过程质量特性值的数据进行测定、记录、评估，从而监察过程是否处于控制状态的一种用统计方法设计的图.作用：对生产过程进行监控 发现异常，及时告警控制图的种类:分析用控制图 控制用控制图 其结构:中心线 CL 上控制线 UCL 3 下控制线 LCL 3,控制图

27、 的原理质量由人机料法环五个因素，它又可分偶然因素(简称偶因)与异常因素(简称异因)。偶因是始终存在的，对质量的波动影响微小，但难以除去.偶波是不可避免的，但对质量波动影响微小，异波对质量波动的影响大，且采取措施不难消除，故在生产过程中造成异波的异因是需监控的对象，一旦发生，应尽快 采取措施加以消除，当生产过程中只存在偶波时，产品质量将形成典型分布，如果除了偶波还有异波，产品质量的分布必将偏离原来的典型分布。根据典型分布是否偏离就能判断异波即异因是否发生，而典型分布的偏离可由控制图检出，控制图的实质是区分偶因与异因，控制界限就是区分偶波与异波的科学界限。,作图步骤,1.数据表 记入必要事项与数

28、据。2.控制图 纵坐标为样本质量特性，横坐标 为样本号；平均值为中心线，正负三倍标准偏差处为上下控制线；注明相关内容和数据。,正常 控制图的判断 必须同时满足以下两条:1.所有点子在上下控制线内；2.线内点子随机排列无缺陷。,控制图的异常判定准则 点出界 界内点排列不随机 一点落在A区外 连续9点落在中心线同一侧 连续6点递增或递减 连续14点中相邻点上下交替 连续3点中有2点落在中心线同一侧的B区以外 连续5点中有4点落在中心线同一侧的C区以外 连续18点在中心线两侧，但无一在C区中.,注意问题,1.确定控制对象（质量指标）应有数值。2.一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。3.控制图能

29、提前起报警作用，仍要分析异常原因。4.条件变化或长时间后应重作图分析。5.控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。6.不能用规格界限来代替控制界限。7.控制图分析全过程的记录应归档保管。,控制图呈现生产的脉搏例12在产品分装工序中，为保证成品装量处于 控制状态，规定每班每台机随机抽样4次，每次抽8支，测装量值，质量要求工艺控制范围为1010 914mg，生产现场作出下图。,从图分析，本机装量差异100%合格，工序稳定。,新版GMP提出的限度线,行动线：action lever 对于超标结果立即采取纠正措施（如：洁净区微生物和微粒监测超标。）警戒线：Alert lever 比行动线低，超过后，进行

30、调查，不一定采取纠正措施，有可能采取预防措施。(如：洁净区微生物和微粒监测；培养基罐装试验。)新版GMP237条：超标(OOS)结果调查,用管理限报警关键的控制要素 在企业质量控制中的警戒限和行动限，如:对工艺用水与洁净区的环境在控制中根据正常工序情况，制定出可行的指标，即警戒限 2S，超出此界限意味着发出了报警。行动限：3S超出此界限时，质量管理上要立即采取行动。,例13-1洁净区环境的控制(1)-菌落数,例13-2洁净区环境的控制(2)-沉降菌,例13-3洁净区环境的浮游菌控制(3)-浮游菌,例13-4洁净区环境的控制(4)-尘埃,例13-5工艺用水的水质控制,纯化水质量控制标准,回归分析

31、 研究变量间的定量关系式时称为回归分析.直线回归:通过试验可以测定一个变数对另一个变数的影响 在数学上可写成Yf(X)，如果二者的关系是直线关系，则此式就呈YabX，这时叫直线回归.,回归分析的主要内容:从一组数据出发确定这些变量之间的定量关系式对这些定量关系式进行统计检验从影响着某一个量的许多变量中，判断哪些量的影响是显著的，哪些是不显著的利用所求得的关系式对生产过程进行予报和控制.判断两个变量有无相关关系的方法:简易法 相关系数法,回归分析法找出影响产品质量的主因每种产品都有几个质量特性值，它们间是互相影响并互相制约的、找出影响产品质量的主因，就可以抓住主要矛盾，在生产过程中加以控制，使产

32、品质量保持稳定。运用电子计算机为工具，以多元线性回归法、求出因变量Y与自变量Xi(i=1、2n)的方程Y=b0+b1x1+b2x2+bnxn，用方差分析检验回归方程，当FF时，方程效果显著，求出F1、F2Fn比较，按F值大小，即可找出影响Y的因素顺序。,回归分析找到影响质量的主因例14找出影响青霉素钠含量的主要因素 现收集青霉素钠35批的有关质量特性值数据(略)，根据经验，该产品含量与pH值、264nm吸收值、280 nm吸收值之间关系密切，为此进行验证，并分析各因素影响的程度。经计算机计算，可得：y=70.03223-1.003950X1+43.112129X2-51.44648X3 上述数

33、据经计算机处理后，可得：复相关系数R=0.7761；剩余标准差S=0.3098607；回归平方和U=4.507692 残差平方和Q=2.976423；方差比 F=15.64948；F1=11.43947；F2=31.19659；F3=13.87310。当=0.01时，F(0.01)=4.51；因F=15.64948F(0.01)=4.51；故此回归方程效果显著。,各个自变量Xi显著性的检验 当=0.01时，F(0.01)=7.56；因 F1=11.43947F(0.01)=7.56；F2=31.19659F(0.01)=7.56；F3=13.87310F(0.01)=7.56；故X1、X2、X

34、3对Y均有显著影响。又31.1965913.8731011.43947，故 F2F3 F1 可知青霉素钠内在质量中pH值、264nm吸收值、280 nm吸收值对其含量均有显著影响，按影响程 度，第一位的是264nm吸收值，其次是280nm吸收 值，第三是pH值。生产工艺中要严格控制对应的有 关工艺操作点，以求产品的高含量与高纯度。,线性回归寻找工艺控制条件例15 寻找产品的工艺控制条件在产品的实验室试验中，DBED溶液流加速度对结晶粒度影响较大，故用线性回归定量分析。测试数据见下表：,回归方程为：y=143.27-9.91x相关系数为：-0.94从上图可知：DBED溶液流加速度与结晶粒度呈线形

35、关系，以此为依据，可以确定不同结晶粒度所需不同的DBED溶液流加速度。,假设检验确认配方改变的可能性例16某橡胶配方，原用氧化锌5克，现减为1克，现对两种配方，测量橡胶的伸长力如下：,问两种配方效果是否相同解：假设H0：12=22，H1：F=S22/S12=236.8/63.86=3.7，取=0.10，根据自由度9和8查F分布，得临界值F0.05=3.39。因为F=3.73.39，所以H0不成立，两总体的标准差不等，所以不用再比较均值。,数据分析在质量控制中的应用,数据筛选,数据修约,数据特征值,假设检验,线性回归,控制图,可运用的数学模型,数字的修约4舍，6入 3.54243.5 2.365

36、32.4遇5要考虑，5后非 0 应进1，5后皆0看奇偶，5前偶数应舍去，5前奇数则进1。2.15072.2不得连续修约。15.456415正确15.456415.45615.4615.5 15 错,新版中国药典的检验方法和限度 本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准中规定的限度数值比较，以判断是

37、否符合规定的限度。数值修约规则应按照现行版国家标准进行。(GB/T8170-2008),化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【H】GPH 3-1要求:杂质检测结果应提供具体的试验数据杂质含量小于1.0%，则报告应精确到小数点后第二位，如杂质含量大于1.0%，则报告的数据可精确到小数点后第一位。,数据特征值确立分析结果 在一般的分析测试中，对一个试样平等地测34次，出报告时，先算出平均值，再算出结果的平均偏差d，相对平均偏差D，当D0.2时，可取 出数据，否则应重试.例17测一溶液浓度，三次测定结果为0.2041，0.2039，0.2043。计算 0.2041;d0.0001;D0.05 D

38、0.050.2 可用0.2041，molL报告分析结果。若测定在4次以上，则要对总体均值的可能存在区间作出估计，要进行统计处理。,数据特征值表示检验误差 欧州药典对容量分析滴定要求至少平行 滴定6份，对其分析的确定规定如下:,我国药品检验的精密度要求,用数据特征值来考评操作者的水平例18对气相色谱的操作人员进行技术考核，进样10次，每次0.5l，得色谱峰高为：142.1 147.0 146.2 145.2 143.8 146.2 147.3 150.3 149.9 151.8（mm）=146.98 S=3.00 CV=2.04%有经验的色谱工作人员很容易将CV控制在1%以内，可认为该实验人员的

39、技术还不够稳定，操作不够熟练。,t检验估计特性值区间例19试样测CI-的含量为:47.64%，47.96%，47.52%，47.55%，当0.05时，求平均值的区间.解:47.67%S0.20%当n10时，且未知，用t统计量来求 0.05，dfn-1413 查表得t0.0253.18 47.670.318 有95%的把握，认为CI-的含量范围为(47.3547.99%),F检验两种方法的精密度例20要确定两种方法是否具有同样的精密度.分析人员用每种方法对9份样品检测，得到数据，进行统计.1.H0:2122 H1:2122 2.选用F检验3.选0.05 查表，则F 0.053.444.计算 S2

40、1 16，S22 10 按公式计算 FS2大S2小1610 1.6 5.比较 1.63.44 接受H0,线性回归确立 标准比色液的 工作曲线例21铂钴标准色度溶液标准 工作曲线 测定铂钴标准色度溶液的吸光度，用波长420nm，10cm比色皿，得以下数值:,用回归分析法求直线方程式为 Y(Hazen)ab(吸光度A)Y(Hazen)340(吸光度A)3绘制标准工作曲线，根据抗生素检测所需，仅需色度值060，即可.,用线性回归作 杂质含量的稳定性分析,例22关于BLT产品杂质C的分析根据生产车间2006年8月至2007年2月期间，BLT生产工序能力降低，导致出厂产品的杂质C含量较2005年平均高出

41、0.2%，根据18个月的留样产品中杂质C的分析，数据如右。,R=0.863，Y=0.013+0.0002X，由于BLT的有效期为2年，当X=24时，Y=0.0183；S=0.00154，所以=0.013+0.0002X3S，当X=24月时，Y的预报值为（0.02290.0137），即BLT杂质C含量为2.23%-1.37%，有99.7%的可能。,新GMP第二百二十八 条要求:3.宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监察数据、制药用水的微生物监测数据)。,控制图看趋势例23洁净环境趋势分析,例24工艺用水质量趋势分析,数据分析在产品放行中的应用,均值置信区间,数据特性值,线性回

42、归,正态曲线,可运用的数学模型,GMP的有关概念,可接受标准：Acceptance Criteria 指建立在相应的取样方法之上的药品质量检验标准和接受拒收的的标准（例如可接受不可接受的质量水平），是决定批准或拒收一批药品的必需因素。超标结果：OOSout of specification 测试结果超过了预先设定的可接收标准。超常结果：OOT out of trend测试结果超过了企业日常的水平。,U检验确定产品的性能值例25检验某产品的含氯量，根据经验已知含氯量服从正态分布N(60.20，0.12)现抽查新产品六次，数据如下:60.04，60.63，60.67，60.66，60.70，60.

43、71.试问这批产品含氯量有否变化.解:已知 060.20 0.12 n6 假设H0:0 H 1:0=60.57=7.55 取0.05，查正态分布表临界值K0.05 1.96|u|7.55K0.05 1.96 这批产品含氯量有显著性变化.,用 检验法检查物料改换的可行性 例26车间生产某种药品的某成分的含量平均值为52.8%，标准差为1.6%，为降成本，改换 了原材料，生产后抽取9 批样品，测得某成分的含量如下：51.9，53.0，52.7，54.1，53.2，52.3，52.5，51.1，54.7 问 原材料能否改换?解：假设H0：2=02，H1:2 02 选用2统计量，2(n1)S22，当=

44、0.10，f=n-1=8,查2分布表，得12 1-/2=2 0.95=2.733，22/2=2 0.05=15.52 舍弃域为22.733 或 215.51 计算2=(n1)S22=3.73。2.7332=3.7315.51，2 值未落入舍弃区域 接受H0，方差没有显著变化。又H0：=0=52.8 请朋友们自己完成。,数据分析在稳定性考察中的应用,可运用的数学模型,例27 2009年度进厂的 盐酸普鲁卡因含量趋势分析,用控制图考察进厂原料质量的稳定性,例28对XX产品5年的留样某质量特性值(略)进行检 测,数值Y，(数据略)按回归方程Y=aX+b，其中X为留样时间（Y检测值省略），分别得到：Y

45、普=0.0000756X+0.3938 Y青=0.0000144X+0.5568 Y水=0.00000865X+0.0322 YPH=0.0021X+5.2543 Y效=0.1043X+984.153,用线性回归法考察产品的稳定性,线性回归法 确定药品的有效期例29某药品在温度252，相对湿度605%条件下进行长期实验，得各时间的含量如下 表，以时间为自变量X，含量（%）为因变量进行回归。,得回归方程：y=99.18-0.26x，r=0.8970，,可运用的数学模型,数据分析在偏差管理中的应用,新版GMP关于偏差评估第257条 任何偏差都应评估对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围

46、、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对生产或质量控制有重大偏差的产品进行稳定性考察。,新版GMP:260条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。,。,你如何知道出了问题-识别问题,Diagram 2,Diagram3,获取数据,分析数据,追溯数据,坚 持 纠 正,调查原因,因果图

47、,控制图,采取有效措施,正交试验,线性回归,纠 正 问 题,工序分析,系统图,排列图,分层法,对策表,因果图 让枯木逢春,抓住生产现场的六大因素,人,料,法,环,测,机,注意事项：1.确定原因时应集思广益，以免疏漏。2.确定原因，尽可能具体。3.有多少质量特性，就要绘制多少张因果图。4.要把影响的主因在图上表出来。5.主因的确定要通过验证或确认。6.对确定的主因要采取对策整改,责任心不强,考核制度不完善,检测结果不准确,空气湿度超标,苄星青霉素水份控制能力低,检测有偏差,洗涤乙脂水份高,循环水更换周期长,真空偏低,真空系统不畅通,真空滤芯堵塞,干燥温度控制不准确,检测样品不具有代表性,溶媒小罐

48、消理不及时,干燥时间控制不准确,干燥工艺不完善,用因果图寻找产生偏差的原因 例30,例31经过对11个末端因素进行分析(略)，得出影响水份控制能力的要因有3个。,用系统图总结主因,主要原因,循环水更换周期长,溶媒小罐清理不及时,干燥工艺参数不准确,使用对策表 实现军中无戏言,用对策表进行纠正例32制定对策,用正交试验 纠正工艺参数例33 降低苄星青霉素水分含量 所制定的水平因素分析表：,排列图 使管理对症下药 排列图 是为寻找主要质量问题或影响质量主要问题所使用的图.排列图的原理巴雷特分析法:“关键的少数”和“次要的多数”.,帕累托分析:关键的少数;次要的多数,排列图的 用途1.分析现象用，与

49、不良结果有关:质量，成本，交货期，安全。2.分析原因用，与过程控制有关:操作者，机器，原材料，作业方法。排列图的 分析通常占总频 数 80%以 上的 项目是主要问题，占总频数 10%以上的项目是次要 问 题，余下的占总 频 数 10%左右的项目是更次要的一般问题。,排列图 的作图步骤1.收集数据.2.选题.3.设计数据记录表.4.填表并计算，按数量从大到小顺序填入表中，其他项的数据由许多数据很小的项目合并在一起，将其列在最后.5.画两根纵轴和一根横轴，左纵轴标上频数的刻度，最大刻度主总频数;右纵轴，标上频率的刻度，最大5.画两根纵轴和一根横轴，左纵轴标上频数的刻度，最大刻度主总频数;右纵轴，标

50、上频率的刻度，最大刻度为100%.左右刻度高度相等.6.在横轴上按频数大小画上矩形，其高代表各项目频数的大小.7.在每个直方柱右侧上方，标上累计值，描点，用实线连接，成巴雷特曲线.8.在图上记全有关事项.,排列图 在制药生产企业中的应用1.寻找产品存在的质量问题2.寻找影响产品质量问题的主因3.进行用户信息分析4.进行产品市场分析5.进行产品成本分析6.不合格品分析7.生产现场存在问题分析8.各类事故,运用排列图进行投诉信息分析排列图适用于找出主要的质量问题，以便确定质量改进项目。我们对用户反馈的信息分别按品种、质量特性项及用户地区加以分层排列，找出主要产品，及该产品主要质量问题和 存在问题多