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1、万古霉素VS利奈唑胺和替考拉宁,目 录,万古霉素简介 体外抗菌作用 临床疗效 安全性 治疗指南 小结,万古霉素简介,是微生物发酵产生的天然抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS感染的一线用药迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌,体外抗菌作用,万古霉素抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属链球菌属肠球菌属革兰阳性杆菌棒状杆菌厌氧菌艰难梭菌对革兰阴性菌没有活性,万古霉素抗菌素作用机制,稳可信属快效杀菌剂稳可信具有三重作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基
2、酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍2.影响细菌细胞膜的通透性3.抑制细菌孢浆中RNA的合成,国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%敏感率,1998-2006全国细菌耐药监测结果,1、李家泰,Allan J Weinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7.国家细菌耐药性监测中心监测数据总结,RESIST研究中3100株耐甲氧西林 葡萄球菌对12种抗生素的耐药率,RESIST研究中207株甲氧西林敏感 葡萄球菌对12种抗生素的耐药率,RESIST研究的结论,3307株葡萄球菌中：除一株MRCNS，所有菌株对万古霉素保持100%敏感无
3、论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达48.2%对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)对替考拉宁的耐药率达38.5%,利奈唑胺耐药情况,利奈唑胺上市不久就发生耐药的报道 总体来说,利奈唑胺对于葡萄球菌和肠球菌保持较高的抗菌活性,报导的耐药菌株多为肠球菌,也有少数关于利奈唑胺对葡萄球菌不敏感的报导。8,8、ExpertOpin.pharmacother.(2005)6(13):2315-2326,临 床 疗 效,万古霉素临床适应症,适用于耐甲
4、氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 关节炎 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 肺炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 脑膜炎,万古霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎的临床疗效9-16,9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Me
5、d 97:344,替考拉宁治疗重症感染的疗效,17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7,替考拉宁治疗金葡菌 心内膜炎的疗效20-24,20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents S1 24 ICC 1993,Abstract 1223,万古霉素和替考拉宁的疗效比较,同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 替考拉宁临床使用少，但
6、金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁更易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%),使感染部位无法达到有效的的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂量往往导致副反应增加 大量研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显著高于稳可信,万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当25,在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺可评价临床疗效57%,0,10,2
7、0,30,40,50,60,利奈唑胺,万古霉素,利奈唑胺,25 ZYVOX 产品说明书信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0,%,安 全 性,万古霉素和替考拉宁安全性的比较26,27,26、a p=0.007,Fishers test27、Source:Wilson,Grunberg,Neu,Int.J.Antimicrob Agents,Suppl 1:S1(1994),万古霉素和利奈唑胺 安全性的比较,由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前
8、临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见,包括调整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性28。而有数据表明，利奈唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的血小板减少达到65%,29。,高纯度的万古霉素具有良好的安全性,28 Wakefield DS,Pfaller M,Massanari RM,Hammons GT.Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital chara
9、cteristics.Infect Control.1987;8(4):151-729 Yen-Hung Lin,Vin-Cent Wu High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia Among patients with renal insufficiency.International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351,利奈唑胺引起骨髓抑制的机制30,可能有两个不同的机制氯霉素样骨髓抑制导致贫血免疫介导的作用导致血小板减少,30、Bernstein WB,et al
10、.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia.Ann Pharmacother.2003;37(4):517-20.,美国FDA多次对利奈唑胺 发出警告,2005年向辉瑞公司发出警告信31指出其广告和宣传材料夸大其词，暗示比对照药万古霉素效果好，实际并无证据没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等严重不良反应擅自扩大适应症，应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮肤感染2007年FDA向医生发出警告32治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，
11、而对照组为 16.0%(58/363)，差异有统计学意义，要求停止用于治疗导管相关感染,31、ALERT DEPARTMENT OF HEALTH&HUMAN SERVICES 32、FDA ALERT 3/16/2007,治 疗 指 南,治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌33,33、Sanford Guide 2007-2008,治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌34,34:Sanford Guide 2007-2008,耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构,如果进行异物植入手术(如人工瓣膜植入,永久性心脏起博器放置,人工关节置换等),可选用万古霉素预防感染.,卫生部关于加强抗菌药物临床应用管理的通知
12、,总 结,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 分子结构比较,万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素,属糖肽类抗生素.利奈唑胺是人工合成的抗菌药,属于噁唑烷酮类抗生素.替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素,属于糖肽类抗生素,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 抗菌谱比较,万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染 金葡菌，包括MRSA 链球菌，包括PRSP 凝固酶阴性葡萄球菌，包括MRCNS 肠球菌，有少数耐药菌株,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 适应症的比较35,35、稳可信、他格适和斯沃产品说明书,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 耐药问题比较,万古霉素应用50年国内未发现葡萄球菌
13、和链球菌耐药，国内肠球菌的耐药率也很低替考拉宁临床上有部分葡萄球菌和肠球菌耐药利奈唑胺刚上市不久就发现临床有耐药菌株,小 结,万古霉素临床应用50年，国内应用10多年变化的是耐药细菌不断增多的趋势不变的是万古霉素对革兰阳性菌强大的抗菌活性国内葡萄球菌中未见耐药菌株肺炎球菌中未见耐药菌株国内临床分离的肠球菌对万古霉素耐药少见对于怀疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，应首选万古霉素等糖肽类抗生素，对于肾功能损害的患者，应根据肌酐清除率调整用药方案，监测肾功能,参 考 文 献,1、李家泰,Allan J Weinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7
14、、国家细菌耐药性监测中心监测数据总结 8、ExpertOpin.pharmacother.(2005)6(13):2315-23269 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:344,参 考 文 献,17 J Infect Dis 1987;155(
15、2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-720 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 AntimicrobAgents S1 24 ICC 1993,Abstract 1223 25 ZYVOX 产品说明书信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 26、a p=0.007
16、,Fishers test27、Source:Wilson,Grunberg,Neu,Int.J.Antimicrob Agents,Suppl 1:S1(1994),28 Wakefield DS,Pfaller M,Massanari RM,Hammons GT.Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital characteristics.Infect Control.1987;8(4):151-729 Yen-Hung Lin,
17、Vin-Cent Wu High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia Among patients with renal insufficiency.International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351 30、Bernstein WB,et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia.Ann Pharmacother.2003;37(4):517-20.31、ALERT DEPARTMENT OF HEALTH&HUMAN SERVICES 32、FDA ALERT 3/16/200733、Sanford Guide 2007-200834:Sanford Guide 2007-200835、稳可信、他格适和斯沃产品说明书,参 考 文 献,
