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1、第一章 新药研发概论,Brief Introduction of New Drug Research&Development,2,主要内容,新药研究与开发的过程药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性新药研究和开发中知识产权问题化学药物的命名方法,第一节 新药研究与开发 的过程和方法,Process and Methodology of Research and Development of New Drugs,4,新药的研究与开发,新药系指我国未生产上市销售过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药的研发也是一个耗资、费时的工程。据统计
2、，一个全新药物从研发到上市，需要12-15年时间，平均耗资约8亿美元。,5,新药研发特点：投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈,新药的研究与开发,R&D之路，有多少能走到最后？,7,新药开发过程,8,1.药物发现过程 发现新化学实体 NCE 获得候选药物2.临床前研究，获得 IND（investigational new drug）3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理Phase IV:2000例,9,1、药物
3、发现过程,四个主要阶段：靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化,10,2、药物临床前研究,在此研究阶段，需要解决的化学工作有：（1）可以供给足够量的供研究药物；（2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；（3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；（4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。,新药临床前研究要解决哪些问题？,11,临床前研究需解决的其他问题：,（1）所研究的药物有确定的药效学作用；（2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行；（3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；（4）药物有较少的活性代谢物；（5）有明确的
4、新药代谢的动力学研究；（6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，未见明显的安全性问题。,12,3、临床研究,期临床研究是在健康志愿者身上进行的试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。期临床研究是在病人身上进行的试验，主要是确定试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考察新药的不良反应及其危险性。期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。IV期临床:上市后研究，不良反应监测期,13,4、药品注册管理办法,NDA(Ne
5、w Drug Application)新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。对已上市药物改变给药途径、改变剂型、增加新适应症的药品注册按新药申请的程序申请。,14,新药注册:政府管理机构和法律,美国:Food and Drug Administration www.fda.gov中国:国家食品和药品监督管理局 中华人民共和国药品管理法 药品注册管理办法（自2007年10月1日起施行）,15,新药注册,药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施 只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售,16,4、规范化的管理和要求,药品的生产必
6、须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。,第二节 药物合成研究 和质量标准,The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs,18,1、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs,目的:Supply sufficient samples to preclinical research
7、 and clinical trials.Synthetic process research and process optimization for industrial manufacture.,19,1、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs,新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性 研发的中期：需数kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线上市：吨位的生产规模，由工厂完成,20,Process research principles:,less consumptionhig
8、her efficiencyleast environment pollution Green Chemistry,1、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs,21,2、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs,(1)药物的疗效和副作用(内在质量）Efficiency and Side effects of drugs(internal quality)有效性和安全性 Efficiency and safety(2)药物的纯度（外在质量）Purity of drugs(external qu
9、ality)有效成分和杂质Purity of drugs:active ingredients and impurity,22,两个重要的指征：1、药物的纯度，即有效成分的含量2、药物的杂质限度。药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。,2、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs,23,2、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs,新药的发现:仅要求用核磁共振(NMR)，质谱(
10、MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案,24,中华人民共和国药典；药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的国家药品标准CPEPUSP,2、药品质量和质量标准,25,药品杂质Impurity of Drugs,other chemicals except drugs produced from manufacture,storage and transportation,including nonclinical
11、 stereoisomers of chiral drugs,2、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs,26,药物纯度的意义,一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。化学药品和试剂不能作为药物直接使用。举例：“齐二药事件”,2、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs,27,齐二药事件,工业溶剂“二甘醇”替代“丙二醇”生产亮菌甲素注射液,导致11人死亡,
12、牢固树立药品“质量第一”观念化学试剂药品,第三节 新药研发中的 其他问题,The Other Problems in the Research and Development of New Drugs,29,（一）知识产权和专利（二）药物的命名（三）手性药物,第三节 新药研发中的其他问题,30,（一）知识产权和专利,专利是专利法中最基本的概念。三种含义：一是指专利权二是指受到专利权保护的发明创造三是指专利文献,31,我国专利法规定有三种专利：发明专利 保护期20年实用新型专利 保护期10年 均自申请日起计算外观设计专利 保护期10年专利是具有时间性和地域性的限制。PCT专利合作条约国际专利申请
13、,1专利和专利权,32,国家知识产权局（中华人民共和国国家知识产权局）,33,国家知识产权局（中华人民共和国国家知识产权局）,34,国际知识产权组织,WIPO-World Intellectual Property Organization www.wipo.int/,35,美国专利商标局,United States Patent and Trademark Officewww.uspto.gov/,36,欧洲专利局,EPO Home www.epo.org,37,百度专利搜索,38,2医药发明专利的种类,（1）以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明（2）以药物化合物为活性组分的药物组合物
14、(制剂)的发明（3）药物化合物或制剂的制备方法的发明（4）药物化合物或制剂的医药用途的发明（5）医疗器械的发明（6）疾病的诊断和治疗方法的发明,39,3专利的保护对象及条件,药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。,40,（一）知识产权和专利（二）药物的命名（三）手性药物,第三节 新药研发中的其他问题,41,（二）药物的命名,1药品的商品名 2药物的通用名3药物的化学名,42,商品名,制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。,Sibutramine
15、Hydrochloride 西布曲明,美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭,南京医药集团 可秀,重庆太极集团 曲美,南京长澳制药 澳曲轻,桂林集琦药业 亭立,43,（二）药物的命名,1药品的商品名生产厂家利用商品名来保护自己的品牌按照中国药品注册的要求商品名应高雅、规范、不庸俗不能暗示药品的作用、用途简易顺口“肠虫清”“护彤”“泻停封”,44,（二）药物的命名,2药物的通用名卫生部药典委员会编写中国药品通用名称CADN(Chinese Approved Drug Names）中国药品命名的依据,45,（二）药物的命名,通用名的作用避免药名混乱一药多名一名多药,布洛芬芬必得
16、、美林,46,（二）药物的命名,通用名的命名依据以国际非专利药品名称INN为依据International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance结合我国具体情况而制定中文的INN,47,（二）药物的命名,通用名 即 INN在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称,48,INN采用的部分词干的中文译名表,-cillin 西林 青霉素类 抗生素cef-头孢 头孢菌素类 抗生素-co
17、nazole 康唑 咪康唑类 抗真菌药-oxacin 沙星 喹诺酮类 合成抗菌药-vir 韦 阿昔洛韦类 抗病毒药-nidazole 硝唑 甲硝唑类 抗菌药-caine 卡因 普鲁卡因 局部麻醉药,（二）药物的命名,49,3化学名,是最准确的命名，英文化学名是国际通用的名称;多以CA为依据，认定基本母核，其余为取代基;英文名：基团按字母顺序排列;中文名：按取代基大小排列;,（二）药物的命名,50,化学名的命名方法,1，以母体名称作为主体名2，连上取代基或官能团的名称3，按规定的顺序注出取代基或官能团的位次次序法则 英文名：基团按字母顺序排列;中文名：按取代基大小排列（小的原子或基团在先,大的在
18、后）4,有立体化学的化合物须注明,（二）药物的命名,51,（二）药物的命名,52,（二）药物的命名,维生素B1,53,（二）药物的命名,维生素B1中英文化学名比较,4-甲基-3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑 3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium,54,立普妥（Lipitor）阿托伐他汀;(3S,5S)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸,（二）药物的命名,55,（三）手性药物（
19、Chiral Drugs),具有等同的药理活性和强度（异丙嗪）具有等同的药理活性但强度不同（L-抗坏血栓）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（多巴酚丁胺）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,反应停，沙立度胺N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺,56,美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。,（三）手性药物（Chiral Drugs),57,小结,了解新药研究与开发的过程掌握药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性熟悉新药研究和开发中的知识产权问题掌握化学药物的命名方法,
