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1、肝性脑病（hepatic encephalopathy HE）,滨州医学院附属医院消化科马振滨,概念,肝性脑病（HE）过去称肝性昏迷（hepatic coma）是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。,概念,门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy，PSE）强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是脑病发生的主要机制。亚临床型肝性脑病（SHE）轻微肝性脑病（MHE）无明显肝性脑病的临床表现和生化异常而用精细的智力测验和（或）电生理检测发现异常的情
2、况-HE发病过程中的一个阶段,病因,肝硬化：病毒性肝炎肝硬化最多见门体分流术后（包括TIPS）重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染,诱因,上消化道出血大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药便秘尿毒症外科手术感染,发病机制,迄今未完全明了病理生理基础-肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间侧支分流来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫性肝纤维化虽有侧支循环，但由于肝功能较好，很少发生肝性脑病。,发病机制,神经毒素神经递质的变化,神经毒素,氨是促发HE的主要神经毒素。氨的形成与代谢血
3、氨的来源：肠道、肾和骨骼肌正常胃肠道每日产氨4g，是产氨的主要器官。谷氨酰胺代谢后产生；肠道细菌对含氮物质的分解。氨在肠道的吸收主要以非离子型氨（NH3）弥散进入肠粘膜，其吸收率比离子型氨NH4+高的多NH3有毒性且能透过血脑屏障NH4+呈盐类形式，不能透过血脑屏障,相对无毒。,神经毒素,NH3与NH4+的互相转化当结肠内pH6时,NH3大量弥散入血；pH 6时，则NH3从血液转入肠腔，随粪排泄。,神经毒素,机体清除血氨的主要途径 合成尿素：在肝中经鸟氨酸代谢环转 变为尿素在脑、肝、肾等组织中合成谷氨酸和谷氨酰胺肾以尿素和氨离子的形式排氨少量从肺部呼出,神经毒素,肝性脑病时血氨增高的原因 主要
4、是由于生成过多和/或代谢清除减少 肝功能衰竭时肝将氨合成尿素的能力减退门体分流 肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环，使血氨增高。,神经毒素,高蛋白饮食或上消化道出血（每100ml血液约含20g蛋白质）时肠内产氨增多低钾性碱中毒 进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾血症时尿钾排出减少而氢离子排出增多，导致代谢性碱中毒，在碱性环境中，血氨增高，并促使NH3透过血脑屏障，进入脑细胞产生毒害。,神经毒素,低血容量与缺氧 见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况低血容量与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。缺氧可降低脑对氨毒的耐受性便秘 使含氨、胺类和其他有
5、毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物的吸收。,神经毒素,感染 增加组织分解代谢增加产氨，失水可增加肾前性氮质血症，缺氧和高热可增加氨的毒性。低血糖 葡萄糖能量减少，脑内去氨活动减弱，氨的毒性增加。其他 镇静、催眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾功能负担。,神经毒素,氨对中枢神经系统的毒性作用抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的能量代谢。NH3+-酮戊二酸 谷氨酸、谷氨酸+NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿。-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则脑细胞能量
6、供应不足。谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质。氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能。,肠道含氮物质,肾谷氨酰胺,骨骼肌谷氨酰胺,血 氨（NH3),肝尿素合成,脑、肾谷氨酸、谷氨酰胺,肾排尿素、氨,肺排氨,PH6 PH6,神经递质的变化,-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说假神经递质学说色氨酸,-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，由肠道细菌产生。肝病时血液中GABA浓度增高存在门体分流时，GABA可以绕过肝脏代谢直接进入脑组织。动物实验证实，肝性脑病动物的大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，同时血脑屏障的通透性也增高。,-氨基丁酸
7、/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA受体可以和GABA结合 也可以和苯二氮卓（BZs）结合-GABA/BZ复合体GABA与其受体结合后，引起神经传导抑制，故患者出现中枢神经系统抑制的临床表现。,假性神经递质,神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分抑制和兴奋两种，正常两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的 多巴胺 去甲肾上腺素 乙酰胆碱 谷氨酸和门冬氨酸 抑制性神经递质只有在脑内形成,假性神经递质,食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羟酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺被肝内单胺氧化酶分解清除。肝功能衰竭时，清除发生障碍，这两种胺可进入脑组织
8、，在脑内经-羟化酶的作用分别生成鱆胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，因此称为假性神经递质。,假性神经递质,当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。,酪氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸 左旋多巴 酪氨 苯乙胺 多巴胺 鱆胺-苯乙醇胺去甲肾上腺素,真性神经递质,假性神经递质,交感神经递质,神经传导,色氨酸,色氨酸与白蛋白结合，不易进入血脑屏障肝病时白蛋白合成降低，游离色氨酸增多-大脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT）和5-羟吲哚乙酸（5-HITT）-二者都是抑制性神经递质与早期睡眠方式及
9、日夜节律改变有关,锰的毒性,锰在大脑局部沉着锰具有神经毒性，正常有肝胆道分泌至肠道排出体外肝病时锰进入体循环，在大脑聚集产生毒性,病理,急性肝性脑病脑水肿慢性肝性脑病大脑和小脑灰质及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多,临床表现,因肝性脑病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病：常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，起病后数周内即进入昏迷甚至死亡，可无前驱症状。慢性肝性脑病：多是门体分流性脑病，多见于肝硬化和门体分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄食大量蛋白质、上消化道出血、感染、大量放腹水、快速排钾利尿等诱因。,临床表现,根据意识障
10、碍的程度、神经系统表现和脑电图表现，将肝性脑病分为4期一期（前驱期）二期（昏迷前期）三期（昏睡期）四期（昏迷期）,一期（前驱期）,轻度性格改变和行为失常如欣快激动和淡漠少言，衣冠不正和随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼样震颤（flapping tremor），亦称肝震颤。检查方法：即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节急促而不规则地扑击样抖动。脑电图多数正常此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。,二期（昏迷前期）,意识错乱、睡眠障碍、行为失常定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单
11、的计算及构图，言语不清、书写障碍、举止反常。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至幻觉、恐惧、狂躁而被看成精神病。神经体征如腱反射亢进、肌张力增高、踝震挛及巴宾斯基征阳性等。扑翼样震颤存在脑电图有特征性异常（节律变慢的波）,三期（昏睡期）,以昏睡和精神错乱为主各种神经体征持续或加重，大部分时间患者程昏睡状态，但可唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清及幻觉。扑翼样震颤仍可引出，肌张力增高，四肢被动运动常有抵抗力锥体束征常呈阳性脑电图有异常波形,四期（昏迷期）,神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤不能引出。深昏迷时，各种反射消
12、失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常,实验室和其他检查,血氨 正常人空腹静脉血氨4070ug/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.52倍。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病多有血氨增高。脑电图检查 脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，出现每秒47次的波或三相波，有的也出现每秒13次的波。,实验室和其他检查,诱发电位 是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的不同，分为视觉、听觉和躯体感觉诱发电位（VEP、BAEP、SEP），可用于诊断亚临床的肝性脑病。,实验室和其他检查,心理智能
13、测验 对于诊断早期包括亚临床肝性脑病最有用。方法木块图试验 主试呈现9张红白相间的几何图案卡片，让被试用提供的9块积木拼成卡片中的图案。这9块积木完全相同，皆为长、宽、高各1英寸的立方体，每块各面分别涂有红、白及半红半白的颜色。,数字连接试验,1,2,4,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,开始,结束,数字连接试验检测运动功能减退程度,时间（秒）肝性脑病分级 15 30 0（无）31 50 1+（轻）51 80 2+（中）81120 3+（重）不能测试 4+（昏迷）,实验室和其他检查,影像学检查：CT、MRI发
14、现脑水肿、脑萎缩等包括亚临床肝性脑病最有用。,诊断,主要诊断依据、严重肝病或侧支循环形成 2、肝性脑病的诱因 3、精神紊乱、昏睡或昏迷 4、明显肝功能损害或血氨增高 5、脑电图异常,治 疗,去除引诱、保护肝功能、治疗氨中毒及调节神经递质及早识别及去除HE发作的诱因减少场内氮源性毒物的生成和吸收促进体内氨的代谢调节神经递质人工肝肝移植重症监护,及早识别及去除HE发作的诱因,（一）慎用镇静剂及损害肝功能的药物 巴比妥类、苯二氮卓类可激活GABA/BZ复合受体，肝硬化时，药物在体内的半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等药物时，可出现昏睡甚至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副
15、醛、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥类，异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药有时可作镇静药代用,及早识别及去除HE发作的诱因,（二）纠正电解质和酸碱平衡紊乱 低钾性碱中毒-诱发肝性脑病利尿剂量不宜过大大量放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱经常进行血清电解质检测，注意补钾及用精氨酸纠正碱中毒，腹水患者控制液体量。,及早识别及去除HE发作的诱因,（三）止血和清除肠道积血上消化道出血 是肝性脑病的重要诱因，应紧急止血、输血制品 清除肠道积血：口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇溶液或25%的硫酸镁，或弱酸性溶液灌肠等（四）预防和控制感染（五）其他防止便秘。,减少肠内氮源性毒物的生成和吸收,（一）限制
16、蛋白质饮食期禁食蛋白质，应鼻饲或静脉注射25%的葡萄糖。期限制蛋白质20g/日 完全恢复蛋白质0.81.0g/kg.日 首选植物蛋白促进肠蠕动，降低结肠pH值，加速毒物排出，减少氨吸收,减少肠内氮源性毒物的生成和吸收,（二）清洁肠道 对上消化道出血或便秘者（三）1、乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。乳果糖的剂量为30-60gd，分3次口服，从小剂量开始以调节到每日排粪23次，粪pH56为宜。副作用为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等,减少肠内氮源性毒物的生成和吸收,2.乳梨醇是和乳果糖类似的双糖，制成结晶、片剂或糖浆剂，易保存，代谢
17、方式和疗效与乳果糖相同，剂量为3045gd，分3次口服。3.近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。,肠道酸化，调节菌群，产氨减少肠道酸化，排NH4+增多，摄NH3减少渗透性腹泻，利于排氨及含氮物质细菌酶底物，增加细菌对氨的利用,乳果糖治疗肝性脑病的机制,麦芽糖,蔗 糖,乳 糖,乳果糖,单 糖,吸收,结 肠,很少到达结肠,无明显吸收到达结肠,乳 果 糖,血 氨,乳 酸,pH,胺,乳 果 糖,细 菌,减少肠内氮源性毒物的生成和吸收,4、口服抗生素（1）新霉素：28g/d，分4次口服，疗程不超过1月。应注意
18、其耳、肾毒性。（2）甲硝唑：0.20.4g,po,tid。（3）利福昔明：0.4,po,tid。5、口服不产生尿素酶的肠益生菌（1）乳酸杆菌（2）粪肠球菌SF68：服4周，停2周，可反复用。,促进体内氨的代谢,1、L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（ornithine-aspartate，OA）（1）：作用机制：促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环）而降低血氨。（2）：用法：20g入液静脉点滴/天（3）：不良反应：恶心、呕吐2、鸟氨酸-酮戊二酸：作用机制与OA相同，但疗效不如OA。,3、苯甲酸钠、苯乙酸钠：两者目前临床上已基本不用。4、谷氨酸钠、谷氨酸钾5、精氨酸 国外学者认为谷氨酸与精氨酸均无效，故不用于临
19、床 x!。,促进体内氨的代谢,调节神经递质,（一）GABA/BZ复合受体拮抗剂 BZ受体拮抗剂-氟马西尼 对期由促醒作用（二）减少或拮抗假神经递质 支链氨基酸减少假神经递质形成，改善负氮平衡,其他治疗,（一）减少门体分流 可用于难治性门体分流性HE，用介入方法用钢圈或气囊栓塞有关的门静脉系统减少分流。（二）人工肝 用分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，MARS），血液灌注、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物质，对急慢性HE均有一定疗效。（三）肝移植（四）肝细胞移植,重症监护,纠正水电解质酸碱平衡失调保护脑细胞功能保持呼吸道通畅预防脑水肿,预后,诱因明确且容易消除者，预后好；肝功能较好、门体分流术后由于进食高蛋白饮食引起者预后好；有腹水、黄疸、出血倾向者预后差；暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差；,预防,积极防治肝病肝病患者避免一切诱发肝性脑病的诱因严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期表现，并及时进行治疗。,思考题,门体分流性脑病的诱因有哪些？肝性脑病各个分期的主要临床特征及试验检查特点？,THANK YOU,
