糖尿病口服降糖药物治疗.ppt

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1、糖尿病口服降糖药物治疗,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.,正常血糖,2型糖尿病治疗目的,积极控制血糖，尽量达标使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，注重各种危险因素的控制最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症的发生,糖尿病降糖治疗的五项原则,糖尿病人教育饮食控制体育运动降糖药物血糖监测,口服降糖药,胰岛素,2型糖尿病治疗原则：注重个体化治疗,针对基本病因选择药物年龄、体重、重要脏器状态,口服降糖药物适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型

2、糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,口服降糖药物分类,1.促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2.提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3.抑制肠道葡萄糖吸收-葡萄糖苷酶抑制剂 4.以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂,降血糖药物胰岛素促泌剂,1.磺脲类药物 2.非磺脲类药物,磺脲类降糖药作用机制,药物 胰岛B细胞磺脲受体 抑制依赖ATP的K通道使之关闭 细胞内K+,正电荷,细胞膜去极化 使电压依赖的Ca+通道开放 细胞外Ca+进入到细胞内 刺激胰岛素分

3、泌,常用磺脲类降糖药,长效类(24h)：格列本脲格列齐特缓释片格列美脲格列吡嗪控释片,中效类(10-16h)：格列齐特短效类(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮,亚莫利 促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合,亚莫利同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌,格列美脲：新一代的磺脲类降糖药,独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低每天一次，有效控制24小时血糖。服用方便，不受餐时影响。增加体重很少对心血管系统影响很小剂量：1mg-2mg-3

4、mg-4mg-6mg,QD,=达美康80mg/片,达美康缓释片30mg/片,每日一次服药（5-20 mg，5mg/片）,格列吡嗪控释片(瑞易宁),长效类优降糖（格列本脲）,常用磺脲类降糖药-短效类,磺脲类药物降糖的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,磺脲类药物,促胰岛素分泌剂：刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平。发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%以上）。加重B细胞负担、继发失效,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%，糖适平为1.0%，美吡达为0.59%，格列美脲为1.0%。体

5、重增加胃肠道反应：恶心、腹胀(少见)肝功损害：少见皮疹：少见血液系统损害：白血球、血小板减少(少见)磺胺过敏者慎用,非磺脲类促泌剂 格列奈类,格列奈类,瑞格列奈：0.5 mg4 mg 3/日(餐前服)最大剂量为16mg/日那格列奈：120mg 3/日(餐前服),磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理性的胰岛素分泌,朱禧星.现代糖尿病学 第一版Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996,胰岛素(mU/L),10,20,30,40,50,60

6、,70,0,时 间,正常游离胰岛素(平均),进餐,进餐,进餐,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,时间(分),血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),早相胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移减轻后期的高胰岛素血症,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001,Laa

7、ksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.Poitout V,et al.Annu Rev Med 1996;47:69-83.Caumo A,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep;287(3):E371-85.Kashyap S,et al.Diabetes.2003 Oct;52(10):2461-74.Festa A,et al.Circulation 2003;108;1822-1830;,早相胰岛素分泌受损的后果,早时相胰岛素分泌受损,瑞格列奈的药理特点,起效快：15分钟作

8、用时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降低血糖发生少，不影响体重,Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,唐力快速恢复胰岛素第一时相分泌,给药后时间(h),唐力120 mg,安慰剂组n=8,钳夹,给药,瑞格列奈2 mg,P 0.05 唐力 vs 瑞格列奈,血浆胰岛素浓度（uU/m）,*,*,*,*,T2DM患者，给药后20分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加,唐力高度选择性作用，有良好的心脏

9、安全性,唐力对胰岛细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性,*P0.01*P0.05注：与50%KATP酶结合所需要的药物浓度。所需浓度越高，说明药物 对该通道影响越小。,Hu S,et al.J Pharmacol Exp Ther.1999 Dec;291(3):1372-9.,胰岛素促泌剂的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈类）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮、格列奈类,空腹和餐后血糖均高者可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片）,胰岛素促泌剂的选药原则,根据依从性特点选择：依从

10、性差或工作繁忙的患者可选择格列吡嗪控释片、格列美脲等，每日1次，非常方便饮食不规律者可选用格列奈类根据体重特点选择：对体重影响小的药物如糖适平、格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片、格列奈类,增加胰岛素敏感性的药物,二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类,商品名：格华止、降糖片、美迪康、迪化糖锭半衰期 1.7 4.5小时，持续4 6小时。肾排率 90%每片 250mg、500mg、850mg每日剂量 500 2000mg，每日三次餐中/后口服。优点：降体重，保护心脏，减轻胰岛素抵抗。与降糖灵比较不易引起乳酸酸中毒。价格便宜。,二甲双胍 metformin,36,二甲双胍作用部位,Kirpichn

11、ikov D,et al.Ann Intern Med.2002;137(1):25-33.Fry F,et al.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1991;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol.2006;547(1-3):192-9.,减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平,提高外周组织葡萄糖利用,降低餐后血糖,降低餐后血糖,降低血糖,二甲双胍,降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖,通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出,降低游离

12、脂肪酸水平,37,二甲双胍全面干预CVD危险因素,UKPDS 34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1,仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl 4,二甲双胍不影响体重4,全面降糖机制，降低A1c达1-2%2,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998(9131);352:854865.Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009;Issue 4 Bolen S,et al.Ann I

13、ntern Med.2007;147(6):386-99.,轻微降低舒张压3,双胍类药物不良反应及禁忌症,不良反应：主要为胃肠道反应 解决方法：小剂量开始、餐中或餐后服用、使用肠溶制剂禁用或慎用：1.酮症酸中毒 2.缺氧状态（心肺功能不全、贫血）3.肾功能不全(SCr1.5mg/dl(男性)、1.4mg/dl(女性)(CCr60ml/min)4.肝功能不全，严重感染或接受大手术患者 5.使用造影剂时暂停用二甲双胍,如何选择双胍类降糖药?,是体重正常、超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平有协同作用,噻唑烷二酮类药物(

14、TZD),罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类药物是：PPAR特异、高亲和力的配体,TZD,脂肪细胞中PPAR活化调节基因转录、蛋白质合成和细胞功能,TZD改善胰岛素抵抗的可能机制,TZD,PPAR,肌肉PPAR,脂肪细胞PPAR,有害细胞因子,调节游离脂肪酸代谢,改善胰岛素抵抗,Circ Res 2004;94:1168-1178,TZD应用,有胰岛素抵抗的2型糖尿病类固醇糖尿病多囊卵巢综合征与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30%与促泌剂、双胍类、拜糖平有协同作用,TZD应用注意事项,禁忌症：纽约心衰分级2级以上 肝功能损害（活动性肝病或转氨酶升高大于正常 上限2.5倍）严重骨质疏松和骨折病史

15、副作用：水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高服用剂量：罗格列酮：2-4mg 1-2次/日 吡格列酮：15-45mg 1次/日,无法使用其他降糖药或其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮,三.-葡萄糖苷酶抑制剂,中国城市居民碳水化合物供能占47%,蛋白质,18%,脂类,35%,碳水化合物,47%,2002年中国居民营养调查,阿卡波糖 作用机制独特,拜唐苹降糖治疗消峰去谷,Zick,Acarbose Fibel 2001.,时 间,血糖水平（mg/dL),持续性血糖监测:拜唐苹 350mg/日治疗7周前后比较,拜唐苹在控制高血糖中的作用,抑制延缓碳水化合物吸收，更适合中国患者应用。

16、主要在肠道局部作用，仅2吸收入血（口服降糖药中肾排率最低），特别适合老年糖尿病人和伴有肾功能损害患者应用。抗高血糖药物，单药应用不产生低血糖，安全性好。我国目前唯一具有IGT治疗适应症的降糖药具有药物分餐作用，平稳血糖，适合与所有降糖药联合应用，平稳餐后血糖，防止低血糖。主要降低餐后血糖，对于血糖接近正常的精细降糖（血糖进一步下降而减少低血糖风险），安全达标，发挥重要降糖作用。,拜唐苹：用药指南及注意事项,服药后立即就餐或与第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。副作用：腹胀、排气增多、甚至腹泻。明显者药物减量或停用，一般2 4周逐渐耐受。极个别患者ALT，与特异体质有关单独用药不产生低血糖

17、，不增加体重与SU/insulin联合应用出现低血糖，必须服用葡萄糖而不是蔗糖来纠正。,拜唐苹（阿卡波糖）Glucobay,Acarbose 50mg/片起始剂量 2550mg,Bid通常剂量 50mg,Tid最大剂量 100mg，Tid,以肠促胰岛素为基础的治疗,细胞比例,细胞数量,高血糖,胰高糖素,胰岛素,2型糖尿病的核心：胰岛细胞及细胞异常,1)Unger RH,et al.Lancet,1975,1:14-162)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.,Adapted from Buse JB et al.In Williams

18、Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483;Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46;Powers AC.In:Harrisons Principles of Internal Medicine.16th ed.New York:McGraw-Hill,2005:21522180;Rhodes CJ Science 2005;307:380384.,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,高血糖,肝脏,胰岛素不足,糖输出过多,胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减

19、少),胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,Adapted from Brubaker PL,Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659;Zander M et al Lancet 2002;359:824830;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.,肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用 调节葡萄糖稳态,血糖控制,胃肠道,摄取食物,GLP

20、-1对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,诺和力(利拉鲁肽)每日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,胰岛素分泌率(pmol/kg/min),时间(分),1,0,0,60,120,180,240,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),控制血糖浓度mmol/L(mg/dL),利拉鲁肽(n=11),安慰剂(n=11),Nauck et al.Diabetes 2003;52(S

21、uppl.1):A128,诺和力(利拉鲁肽)低血糖时不刺激胰岛素分泌,数据为均数标准差,诺和力(利拉鲁肽)在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.,对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl),利拉鲁肽(体重7.5 g/kg)(n=11),安慰剂(n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素(pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),数据

22、为均数标准差,诺和力(利拉鲁肽)使用简单方便,每日应用一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进餐无关,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,百泌达：起始方便、安全性良好,每支预充笔可使用一个月每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖,百泌达产品说明书Garg R et al.Diabetes Care 2010;33(11):2349-2354,百泌达主要不良反应与管理,百泌达最常见的副作用是恶心/呕吐在30周的试验中,只有3%的病人因为胃肠道副作用终止治疗几乎所有的胃肠道作用都是轻到中度,并且是一过性的恶心可以通过下列措施得到缓解:在开始注射前,让

23、病人有一个心理预期 嘱咐病人吃的少些，慢些，和清淡些 调整百泌达的剂量改变注射时间至餐前15到30分钟内在非工作日开始注射,GLP-1全面应对T2DM治疗的挑战,葡萄糖浓度依赖性降糖,降低体重,降低收缩压,直接保护细胞,血糖控制,体重,心血管作用,细胞功能,LIRA-2011-29,葡萄糖依赖性细胞分泌的胰岛素(GLP-1 和 GIP),Adapted from Brubaker PL,Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659;Zander M et al Lancet 2002;359:824830;Ahrn B Curr Diab Rep 200

24、3;3:365372;Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.,DPP-4抑制剂通过升高2型糖尿病患者肠促胰岛素水平有效控制血糖,细胞分泌的胰高糖素(GLP-1)葡萄糖依赖性,胃肠道释放肠促胰岛素激素,胰腺,-细胞,-细胞,胰岛素促进外周葡萄糖摄取,摄取食物,胰岛素和胰高糖素降低肝糖输出,肠促胰岛素激素失活,有效控制血糖,DPP-4 酶,DPP-4=dipeptidyl peptidase 4,西格列汀增加细胞数量,Mu J,et al.Eur

25、 J Pharmacol.2009.623(1-3):148-154.,一项2型糖尿病小鼠模型研究中：,胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色动物体内研究显示：与格列吡嗪相比，西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复正常，胰岛形态恢复正常。,减少细胞与胰岛总面积的比率,格列吡嗪,24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复,西格列汀(捷诺维)改善胰岛素原/胰岛素比值，HOMA-,All-patients-treated population.HOMA-=homeostasis model assessment-.,Raz et al.Diabetologia.2006;4

26、9:25642571.Aschner et al.Diabetes Care.2006;29:26322637.,DPP-4抑制剂:总结,抑制肠促胰岛素降解(例如,GLP-1)增加胰岛素释放 减少胰高糖素分泌 延迟胃排空 减少食物摄入 潜在改善胰岛细胞功能 口服 保护或重建细胞功能 持久血糖控制,Adapted from Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177186;Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719272

27、5;Holz GG,Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):24712483;Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Gutzwiller JP et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R15411544;Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521527;Holst JJ,Deacon CF Diabetes 1998;47(11):16631670.,作用机制使用方法潜在益处,DPP-4抑制剂上市信息,http:/www.a

28、ccessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm,http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病机制及临床应用进展中国新药与临床杂志2011,30(6):407；中国医学论坛报20110908C13,内部交流材料,利格列汀单一剂量用于治疗2型糖尿病,欧唐宁是目前唯一没有肝肾功能使用限制的DPP-4抑制剂1-4,ESRD=终末期肾病,1.利格列汀片说明书2.盐酸西格列汀片说明书3.维格列汀片说明书4.沙格列汀片说明书,以胰岛为靶点的2类药物比较,许曼音主编，糖尿

29、病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版,磺脲类,格列奈类,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,-糖苷酶抑制剂,格列酮类,二甲双胍,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,未解决,未解决,DPP-4抑制剂 2型糖尿病治疗新选择,DPP 4抑制剂,DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1):S24-40,2型糖尿病治疗路径图,73,降糖效果比较,Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009;32(1):193-203.,中国2型糖尿病的控制目标,病例 1,男性，59岁主因“口干、多

30、饮、多尿、体重下降16年，胸闷、气促9个月”入院。,病史简介,16年前,无诱因出现口干、多饮、多尿、体重下降，于当地医院查空腹血糖12mmol/L，遂诊断“糖尿病”。此后先后使用二甲双胍、胰岛素泵（日剂量46u）、四针胰岛素（诺和锐22-16-18u，来得时18u）降糖，未行饮食控制，空腹血糖10.8-11.8mmol/L，餐后9.3-16.2mmol/L，糖化血红蛋白10.0%。,病史简介,9个月前，因胸闷、气促，当地行冠脉造影诊为“冠心病、心衰”，经治疗好转，为进一步诊治来我院。吸烟史40年，每日60支；,体格检查,H 170cm W 85kg BMI 29.4kg/m2 Wc 93cm

31、BP 110/70mmHg HR 68次/分 心肺（-）双侧足背动脉搏动减弱，音叉震动觉正常，10g尼龙丝试验阴性。,辅助检查,肝肾功能（-）T-CHO 5.44 mmol/L TG 2.72 mmol/L HDL-C 1.37mmol/L LDL-C 3.26 mmol/L尿酸 615 umol/L糖化血红蛋白10.0%ICA阴性,辅助检查,眼底检查糖尿病视网膜病变II期，视网膜动脉硬化I级。外周血管彩超：双下肢、颈部动脉硬化斑块。,超声心动图,诊 断,2型糖尿病 糖尿病视网膜病变II期冠状动脉粥样硬化性心脏病 心功能II级高血压病2级（极高危）高脂血症高尿酸血症,特 点,病程长肥胖不良生活方式合并多种心血管病危险因素冠心病、心功能不全,时间(周),体重变化(kg),5.4 kg,*,*,0,2,4,8,12,16,28,40,52,-3,-2,-1,0,1,2,3,*,*,*,*,*,*,艾塞那肽双相门冬胰岛素,Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,+2.9 kg,-2.5 kg,艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比：体重变化,胰岛功能（馒头餐试验）,Thank You!,15699870219,