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1、原发性肝癌综合治疗,目录,中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN 2008(IARC),Section of Cancer Information(19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/10
2、0,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,HCC治疗的发展史,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,197080s,介入治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARPOriental,1994年首项术后TACE RCT 发表Br J Surg 1995;82:122,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析Cancer.2001,91(12):2378,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，
3、Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果,小肝癌切除,化疗多项化疗RCT未显示生存获益,2010s-至今,局部联合系统治疗,STARTSPACESTORM,肝癌局部治疗,手术治疗非手术治疗放射治疗,肝切除术分为：规则性肝切除/非规则性肝切除适应范围：患者的基本条件：全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。符合根治性和姑息性切除的适应症肝脏的部分切除术近年来的进展：手术技术的改进手术适应症的相对扩大术中多模式的治疗微创外科腹腔镜的应用.
4、,手术治疗-部分切除术,原发性肝癌诊疗规范(2011年版)Sharma R,Gibbs JF.J Surg Oncol.2010;101:7454.,couinaud 肝脏分段法,肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,肝
5、移植术后可提高生存率，但复发率高也不容小视,5年生存率达65%-78%,DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05,Melloul E,et al.Semin Oncol.2012;39(4):510-21.,非手术治疗-TACE治疗,李强.肝癌临床治疗学.人民卫生出版社.2010;1:263.,动脉化疗栓塞治疗（TACE）：作为介入治疗中重要的组成部分，通过大量临床循证证据积累，被认为是肝癌非手术治疗的首选方法。,2002年的香港及巴塞罗那研究奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础,3年总体生存率：262 29%1持续客观有效率（3-6个月）：351 39%
6、2,1.Llovet JM,et al.Lancet.2002;359:1734-9.2.Lo C-M,et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,BCLC 分期：TACE是中期肝癌的标准治疗,Forner A,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74,远期疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈,局限性与挑战,只针对局部的治疗措施 难以栓塞肿瘤的全部供血血管 引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长 治疗后VEGF水平的
7、升高影响 HCC预后,非手术治疗-消融治疗,消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括：射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI),原发性肝癌诊疗规范(2011年版),总生存率：射频消融与手术切除接近,Minami Y,et al.Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,射频消融后局部复发率1.7%-41%,Minami Y,et al.Int J Hepatol.2011;104685.Epu
8、b 2011 May 11.,小结,肝癌系统治疗,化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗,化疗 单药治疗有效率低，联合治疗毒副反应大,PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058,联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益,EASL-EORTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,2012 EASL 指南（欧洲肝脏病研究协会）：不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌,EASL-EORTC clinical pr
9、actice guidelines:management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,化疗研究最新进展 EACH研究,EACH研究：FOLFOX4方案*对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心期临床研究,OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙,Oin S,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s):(suppl;abstr 4008).,FOLFOX4方案优于多柔比星方案,激素治疗 未证实获益,1.Giglia JL,et al.
10、Cancer Control.2010;17(2):120-9.2.Nowak A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024.3.Becker G,et al.Hepatology.2007;45(1):9-15.,支持他莫昔芬组,支持对照组,*安慰剂或无治疗,总体效应检测：Z=0.86(P=0.39),异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%,免疫疗法 探索中,目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞,1.Giglia JL,et al.Cancer Control.2010;17(2):120-9.2.
11、Thomas MB,et al.Ann Surg Oncol.2008;15(4):1008-14.,全身系统治疗的新希望 靶向治疗,除索拉非尼外，几项针对肝癌的靶向药物临床试验宣告失败,SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al.N Engl J Med 2008;359:378-90.Cheng AL et al.Lancet Oncology 2009;10:25-34.,生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,(天),0,100,200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS:6.5月,安慰剂中位OS:4.2月,风险比 HR:0.6
12、8 95%CI:0.50-0.93P=0.014,索拉非尼中位OS:10.7月,安慰剂中位OS:7.9月,(周),0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,风险比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058,生存率,索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药,索拉非尼被各大指南推荐为标准用药,美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南,美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南,巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略,亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南,原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国）,日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略,欧洲（
13、EASL-EORTC）肝癌临床实践指南,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.,BCLC分期和治疗策略(2010)推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗,消融术,0期PST 0,ChildPugh A级,极早期（0）1 HCC 2cm原位癌,早期(A)1个 HCC或3个结节3cm，PST 0,晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST 12,终末期(D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/胆红素,D期PST 2,Child
14、Pugh C级,HCC,中期(B)多结节，PST 0,AC期PST 02,ChildPugh AB级,索拉非尼,2012 EASL 指南再次指出：索拉非尼为晚期肝癌标准治疗,EASL-EORTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,小结,目录,中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务,肿瘤综合治疗时代已经来临,ASCO 每年举办一届多学科癌症管理培训课程(MCMC),“肿瘤”这本杂志每年更新有关癌 症管理：多学科方法运用的内容,ht
15、tp:/www.asco.org/ascov2/Education+&+Training/International+Education/Multidisciplinary+Cancer+Management+Courses,HCC术后TACE辅助治疗,肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多、不一致甚至相反我们的经验：可有效延长患者生存期,RCT研究,根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs),随机效应模型（Der Simonian和Laird法）,P.Mathurin,et al.Alime
16、nt Phamacol Ther 2003;17:1247-61.Llovet JM et al.J Hepatol 2008;48:20-37.,Lau et al,Izumi et al,Li et al,Tanaka et al,Asahara et al,Takenaka et al,总体,0%,20%,40%,60%,80%,100%,平均差 18%p0.001,分子靶向药物为肝癌治疗带来了革命性的进步，因此肝癌综合治疗的探索多是基于或者对照已有的靶向药物，特别是目前唯一被循证医学证据证实有效的药物 索拉非尼,基于靶向药物的肝癌综合治疗的探索,靶向药物联合化疗靶向药物联合放疗靶向药物
17、间的联合靶向药物联合局部治疗,靶向药物联合化疗,索拉非尼联合小剂量替加氟尿嘧啶治疗晚期肝癌的II期研究,结果：给予小剂量的替加氟尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效,Hsu CH,et al.Journal of Hepatology.2010;53:126-31.,纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,中位无进展生存期 3.7 个月（95%CI:1.95.5）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,中
18、位总体生存7.4 个月（95%CI:3.211.6）,靶向药物联合放疗,SIR-sphere 联合索拉非尼作为不可手术肝细胞癌患者一线治疗的多中心 II 期研究,2010 ASCO Annual Meeting,主要终点抗肿瘤活性TTP毒性次要终点OS生活质量,入组人群 不可手术的HCC 伴或不伴转移/血管侵犯,入组时间：2007年6月-2008年6月中位年龄：62.5岁（48-72岁）中位随访时间：34周（10-72周）,试验设计,SIR-sphere联合索拉非尼作为不可手术HCC患者一线治疗的多中心II期研究,2010 ASCO Annual Meeting,试验结果,研究结论：索拉非尼联
19、合SIR-sphere 治疗晚期HCC（尤其是在无转移病人）显示了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好,靶向药物间的联合治疗,索拉非尼联合厄洛替尼作为肝癌患者一线治疗的III期临床研究,(n=700),索拉非尼400mg bid+厄洛替尼150mg qd,临床随机、安慰剂对照、双盲、平行、III期临床试验（欧洲、美国、亚太、日本）,主要终点 OS次要终点TTP反应率EQ-5D 实验室检查 不良反应心电图生命体征,入组标准 晚期不可手术HCC Child-Pugh A ECOG PS 0,1 预期寿命12周 既往未接受过治疗,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NC
20、T00901901?term=SEARCH+AND+HCC&rank=1,(1:1),分层ECOG地理区域MVI/EHS,索拉非尼400mg bid+安慰剂150mg qd,2012年7月19日，试验因未达到试验终点而宣告失败,靶向药物联合局部治疗,索拉非尼与局部治疗联合“优势互补”,*CTC:循环肿瘤细胞,索拉非尼,两者治疗方式结合，有效控制疾病进展，延长患者生存,肿瘤复发转移,索拉非尼用于切除术、RFA、PEI后辅助治疗全球多中心、前瞻性、双盲、期随机对照试验,索拉非尼 400mg bid,安慰剂,http:/clinicaltrials.gov.NCT00692770,局部根治性治疗联合
21、索拉非尼(STORM),入组标准 ChildPugh57分 中高危复发风险既往治疗 切除术 RFA PEI,主要终点 无复发生存 次要终点 至复发时间 OS 生物标记物 其他,随机化 1:1n=1,100,分层既往治疗地理区域,结果预计2015年公布,TACE联合索拉非尼治疗(SPACE),索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准不可切除、多处结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗,随机,主要终点至疾病进展时间(中心影像学评估)次要终点 总生存期至VI/EHS
22、的时间至无法治疗进展时间安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数(=4周),n=307,n=154,n=153,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,全球多中心、前瞻性、双盲、期随机对照试验,联合治疗在亚洲人群中疗效更优,亚洲人群疾病进展风险降低28%，死亡风险降低32.3%,疾病进展风险=（1-HR）100%死亡风险=（1-HR）100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,TACE联合索拉非尼（START）,入组标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG
23、PS 0,1 Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点指标 安全性#和耐 受性（主要）TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼400 mg bid,N=300,TACE阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI
24、CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,试验设计,START Final Statistical Analysis Report,最终分析结果：TTP、PFS,中位TTP 达13.8个月,中位PFS达12.8个月,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,START Final Statistical Analysis Report,95%CI上限,生存患者,95%CI下限,ECOG 1208 研究,入组标准 无法手术切除 HCC 18岁 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血小板50,000/L AST 和AL
25、T 5倍 ULN,随机1：1N=400,索拉非尼 400mg bid+TACE,安慰剂+TACE,主要终点：PFS次要终点：OS 不良反应,http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978,研究发起者：东部肿瘤协作组(ECOG)合作者：美国国家癌症研究所(NCI),TACE联合索拉非尼治疗不可手术HCC,试验设计,目录,中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务,有中国特色的肝癌治疗时代已经来临,孟艳莉,胡鸿涛,黎海亮,郭晨阳.三氧化二砷联合动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌肺转移的临床疗效观察.中华内科杂志,2012,51(12):971-974,胡鸿涛,黎海亮
26、,郭晨阳.125I粒子植入联合动脉化学栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓.中华放射学杂志,2012,46(6):552-556,有中国特色的肝癌治疗时代已经来临,针对肝癌伴门静脉癌栓患者的治疗：TACE联合放射性125I粒子植入可明显延长患者中位生存期中位生存期为20.5个月（3-41个月）3、6和12个月生存率为91.1%（112/123）和66.7%（82/123）和58.5%（72/123）TACE联合三氧化二砷可显著延长原发性肝癌伴肺转移患者的中位生存期三氧化二砷联合TACE组中位生存期为：14.02.739个月单纯TACE组中位生存期为：10.01.093个月,有中国特色的肝癌治疗时代
27、已经来临,我们正在做的工作TACE联合索拉非尼及放射性125I粒子植入治疗肝癌伴门静脉癌栓患者：目前已显示良好疗效TACE联合索拉非尼及三氧化二砷治疗原发性肝癌伴肺转移患者：无论对于三氧化二砷无效还是对于索拉非尼无效的患者联合和均显示一定疗效我们的未来（大样本、多中心联合研究）索拉非尼联合其他治疗是否可明显减少TACE频次？索拉非尼联合其他治疗可否降低肺转移发生率及门静脉癌栓发生率？,更多的探索仍在全世界进行,http:/clinicaltrials.gov/,检索“hepatocellular carcinoma”结果：789项试验检索时间：8/31/2012,总结,针对肝癌的治疗取得进展，但仍不容乐观肝癌综合治疗有望进一步提高患者生存获益局部治疗间联合、局部治疗与化疗/免疫治疗的联合未显示获益基于靶向药物的临床研究与探索全面展开以索拉非尼为代表的靶向药物与局部治疗的联合治疗已取得良好疗效索拉非尼联合局部的治疗策略将是HCC治疗的发展方向,Thank you for your attention,
