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1、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药,第一部分一、-内酰胺酶抑制剂概述二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍-舒普深三、其他-内酰胺酶抑制剂简介第二部分一、碳青霉烯类概述二、典型碳青霉烯类介绍-泰能三、其他碳青霉烯类简介,主要内容,一、-内酰胺酶抑制剂概述,-内酰胺酶抑制剂(-Lactamase inhibitors)是一类新的非典型的-内酰胺类药物。质粒传递产生-内酰胺酶，致使一些药物-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐酶性能的新抗生素外，还发现了-内酰胺酶抑制剂类药物。,-内酰胺类抗生素疗效
2、降低的原因,1.-内酰胺酶抑制剂分类,按作用性质分可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦按化学结构分氧青霉素类：克拉维酸青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦,-内酰胺抗生素的分类,氧青霉素类,克拉维酸（棒酸）Clavulanic Acid,【性状】：无色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定。,2.结构式、性状,青霉烷砜类,舒巴坦 Sulbactam,他唑巴坦 Tazobactam,3.药理作用及机制（以克拉维酸为例）,克拉维酸，第一个用于临床的广谱-内酰胺酶抑制剂，由棒状链霉素（Streptomyces clavuligerus）所产生，常用其钾盐，本身仅有微弱的抗
3、菌活性，但可与大多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，抑制-内酰胺酶活性，从而使不耐酶的青霉素类或头孢菌素类抗生素免遭酶的破坏，增强抗菌活性并扩展抗菌谱。单独应用无效，需与青霉素类及头孢菌素类药物合用，可大大减少后两者的剂量。不仅对葡萄球菌的酶有作用，且而对对多种革兰阴性杆菌所产生的酶也有作用。,克拉维酸的作用机制,克拉维酸：金葡、肠杆、淋病奈瑟菌强（质粒介导）肺炎杆、变形杆、脆弱杆快（染色体介导）沙门菌属、铜绿假单胞菌差（染色体介导）舒巴坦：抑酶谱广，对金葡、产酶G杆菌作用克拉维酸他唑巴坦：酶抑制最强，对铜绿假单胞菌有效。,4、临床应用,5.-内酰胺酶抑制剂共同特点,本身没有或只有较弱
4、抗菌活性；与-内酰胺酶呈不可逆结合，需与其他-内酰胺类药物联应用；对不产酶细菌无效；与其配伍的抗生素联合应用，二者药代动力学特征需相似-协同；细菌产酶情况变化，种类，耐药程度，该类药结合能力、酶抑制效果。,二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍,【商品名称】舒普深【通用名称】注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠【英文名】CefoperazoneSodiumand Sulbactam Sodium forInjection【成份】头孢哌酮钠舒巴坦钠（1：1）,舒普深化学结构,【性状】本品为白色或类白色的粉末。,头孢哌酮：第三代头孢菌素，主要作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，妨碍粘肽形成，抑制细菌细胞壁合成。舒巴坦：本
5、身抗菌活性弱，与-内酰胺酶不可逆性结合，保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶水解破坏，与头孢哌酮合用可产生明显协同作用，因此敏感菌株对本复方制剂敏感性较单用头孢哌酮更强。,【药理作用】,【适应症】&【抗菌谱】,【适应症】用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。【抗菌谱】G需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌等；G需氧菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，沙门菌属、志贺菌等；厌氧菌：G杆菌（拟杆菌属），G、G球菌（消化链球 菌），G杆菌（梭状芽孢杆菌）等。,【用法用量
6、】,皮试，静脉滴注。先用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液适量溶解，然后再用同一溶媒稀释至50100ml供静脉滴注，滴注时间为3060分钟。成人：常用量一日24g，严重或难治性感染可增至一日8g。分等量每12小时静脉滴注1次。舒巴坦每日最高剂量不超过4g。儿童：常用量一日4080mg/kg，等分24次滴注。严重或难治性感染可增至一日160mg/kg。等分24次滴注。新生儿出生第一周内，应每隔12小时给药1次。舒巴坦每日最高剂量不超过80mg/kg。,【药代动力学】,静脉注射本品（1g头孢哌酮，1g舒巴坦）5分钟后，头孢哌酮和舒巴坦的平均血药峰浓度（Cmax）分别为236.8mg/L和130.2mg
7、/L，蛋白结合率分别为70%93%和38%，血消除半衰期（t1/2）分别为1.7小时和1小时。广泛分布于体内各组织体液中，包括胆汁、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫等。该药主要经肾排泄，所给剂量的约25%头孢哌酮和84%舒巴坦随尿排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄。多次给药后两种成分的药动学参数无明显变化，每812小时给药1次未发现药物蓄积作用。,【不良反应】,1胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。2过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过敏的患者中。3血液系统:N、Hb、PLT、嗜酸性粒细胞(E)、低凝血酶原血症等。4实验室检
8、查：ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)和血胆红素(STB)，BUN或Cr，多呈一过性。5其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、菌落失调等。,【禁忌】&【注意事项】,【禁忌】对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者禁用。【注意事项】1对青霉素类抗生素过敏患者禁用。2如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。3肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。4部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血症，用药期间应进行出
9、血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维生素K1可防止出血现象的发生。,【注意事项】,5在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、肾、血液等系统功能。对于新生儿，尤其是早产儿和其他婴儿特别重要。同时也应防止引起二重感染。6患者在应用本品时应避免饮用含有酒精的饮料。也应避免如鼻饲等胃肠外给予含酒精成分的高营养制剂。7与氨基糖苷类抗生素合用时，应注意监测肾功能变化。8对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，直接抗球蛋白(Coombs)试验阳性反应。产妇临产前应用本品，新生儿此试验亦可为阳性。偶有碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、血清门冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐和血尿素氮增高。,【
10、药物相互作用】,1与氨基糖苷类抗生素联合应用对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。但本品与氨基糖苷类抗生素之间存在物理性配伍禁忌，因此两种药液不能直接混合。如需联合使用，可按顺序分别静脉注射这两种药物。注射时应使用不同的静脉输液管，或在注射间期，用另一种已获批准的稀释液充分冲洗先前使用过的静脉输液管。此外，应尽可能延长两种药物给药的间隔时间。2与下列药物同时应用时，可能引起出血：抗凝药肝素，香豆素或茚满二酮衍生物、溶栓药、非甾体抗炎镇痛药（尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水杨酸制剂）及磺吡酮等。,【药物相互作用】,3本品与复方乳酸钠注射液或盐酸利多卡因注射液混合后出现配伍禁忌。因此
11、应避免在初步溶解时使用该溶液，但可采用两步稀释法。即先用灭菌注射用水进行初步溶解，然后再用复方乳酸钠注射液或盐酸利多卡因注射液作进一步稀释，从而得到能够相互配伍的混合药液。4与下列药物注射剂也有配伍禁忌：多西环素、甲氯芬酯、阿马林(缓脉灵)、盐酸羟嗪(安太乐)、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、喷他佐辛(镇痛新)、抑肽酶等。,特殊人群用药,【孕妇及哺乳期妇女用药】动物实验中没有发现本品对生殖能力和胎儿的损害，但在人类中尚缺乏足够的对照研究资料。因此孕妇应慎用，只有在明确指征时使用本品。头孢哌酮和舒巴坦能少量分泌到母乳中，因此哺乳期妇女应慎用。【儿童用药】本品已被有效地用于婴儿感染的治疗
12、。但对早产儿和新生儿尚未进行过广泛的研究，因此本品在用于新生儿和早产儿前必须权衡利弊后谨慎应用。【老年用药】老年人呈生理性的肝、肾功能减退，因此应慎用本品并需调整剂量。,【用药过量】有关人体发生头孢哌酮和舒巴坦急性中毒的质料很少，脑脊液中存在高浓度-内酰胺类抗生素可引起中枢系统不良反应，如抽搐等，可经透析清除。【规 格】1.0g（头孢哌酮500mg，舒巴坦500mg）【贮藏】密闭，在凉暗干燥处保存【厂 家】辉瑞制药有限公司,三、其他-内酰胺酶抑制剂简介,其他-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,其他-内酰胺酶抑制剂,舒他西林,我院目前品种,碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型-内酰胺类抗生素
13、，问世于20世纪80年代。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活 性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。,一、碳青霉烯类抗生素概述,沙纳霉素(硫霉素)1976 Streptomyces cattleya链霉菌亚胺培南/西司他汀美罗培南 帕尼培南/倍他米隆厄他培南 比阿培南 多尼培南,主要品种,青霉烷结构的青霉素G与碳青霉烯结构的硫霉素的比较,青霉素G 沙纳霉素,碳青霉烯是一组新型-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧链
14、为反式构像。,沙纳霉素结构特点,碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2与C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来了困难。在碳青霉烯的3位有一个端基为氨基的侧链，会向-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6位的氢原子处于构型，这和青霉素的6a氢的构型完全不同。研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。,构效关系发现在4位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。
15、而在3位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽酶a的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数-内酰胺酶高度稳定。亚安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。,沙纳霉素(硫霉素)亚胺培南,沙纳霉素&亚安培南,碳青霉烯类抗生素作用方式都是与PBPs结合，抑制胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。,碳青霉烯类作
16、用机制,碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广，抗菌活性最强的一类抗生素。其最低抑菌浓（MIC）与最低杀菌浓度(MBC)非常接近。对各种G+球菌，G杆菌和多数厌氧菌有抗菌活性,但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)则不敏感，屎肠球菌对本品耐药。除敏感的铜绿假单胞菌株外，对大多数假单胞耐药。碳青霉烯类抗生素对多数-内酰胺酶高度稳定且本身也有抑酶作用,与其他-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。,抗菌活性特点,临床应用,碳青霉烯类抗生素适用严重的G性感染，混合感染，耐药菌感染和免疫缺陷感染，是治疗产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）菌株感染疗效最佳的一类药，也是重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的选用
17、药物。重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为拉尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物。病原明确后，可继续使用，也可“降阶梯治疗”。多重耐药菌感染的治疗。第三，四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌性腹膜炎、肺炎、败血症等。,二、典型碳青霉烯类抗生素介绍,【商品名称】泰能【通用名称】注射用亚胺培南西司他丁钠【英文名】Imipenem and Cilastatin Sodium forInjection【成份】亚胺培南西司他丁钠（1：1）,泰能结构式,亚胺培南,西司他丁,【性状】泰能为白色至类白色粉末。,亚胺培南：属广谱的-内酰胺类抗
18、生素，与多种PBPs结合，抑制细胞壁合成。对-内酰胺酶高度稳定，但在体内可被肾脏脱氢肽酶代谢失活，单独应用，受肾肽酶的影响而分解，药效降低。西司他丁钠：为一种肾肽酶抑制剂，本身无抗菌活性，能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，保护其在肾脏中不被水解破坏，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。此外，西司他丁还可阻抑亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南排泄并减轻药物毒性。,【药理作用】,【适应症】泰能为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。泰能适用于由敏感细菌所引起的下列感染：腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感
19、染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。【抗菌谱】G需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌等；G需氧菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，军团菌属、志贺菌等；G厌氧菌：放线菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属等；G厌氧菌：脆弱拟杆菌，多形拟杆菌，坏疽梭形杆菌等。,【适应症】&【抗菌谱】,肌注：0.251.0g，2-4次日；中度感染，1.0g，2次日静滴：轻度感染，0.25g，q6h 中度感染，0.5g，q68h 重度感染，1.0g，q8h 儿童：W40kg，15mgkg，q6h 肌注、静滴相同,【用法用量】,【药代动力学】,亚胺培南一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆
20、囊，肠腹腔内，但在脑脊液的浓度为血浓度的816。半衰期约为1h，尿回收率约为6075，主要从肾排泄；因此肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长，故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。,【不良反应】,1胃肠道反应：主要为恶心、呕吐、腹泻等；2过敏反应：皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等；3血液系统：WBC，嗜酸性粒细胞(E)，PLT；4肝功：ALT、AST、ALP和血胆红素(STB)；5肾功：BUN、Cr；6中枢神经系统：诱发癫痫，肌肉痉挛，神经障碍；7尿液变红，正常，非血尿。,【禁忌】1.对本药任何成分过敏者禁用；2.对青霉素或其他头孢菌素类有过敏性休克者禁用。【注意事项】与其它-内酰胺
21、类抗生素有部分交叉过敏反应。若出现过敏反应，应立即停药并作相应处理。已有报告几乎所有抗生素都可引起伪膜性结肠炎，因此，对曾患过胃肠道疾病尤其是结肠炎的病人，均需小心使用。对在使用抗菌素过程中出现腹泻的病人，应考虑诊断伪膜性结肠炎的可能。3.中枢神经系统：泰能可产生中枢神经系统反应，如肌肉阵挛、精神错乱或癫痫发作，大多发生于已有中枢神经系统疾患的病人（如脑损害或有癫痫病史）和/或肾功能损害者。4.肾功能不良者，调整剂量，严重不良者禁用。,【禁忌】&【注意事项】,1.与氨基糖苷类药物合用对铜绿假单胞菌有协同抗 菌作用；2.与丙磺舒合用，亚胺培南半衰期延长；3.与环孢素合用可增加神经毒性；4.与氨茶
22、碱合用可发生氨茶碱中毒；5.与更昔洛韦合用可诱发癫痫；6.与伤寒活疫苗合用可减弱疫苗免疫反应；7.与含乳酸钠的输液或其他碱性药液配伍禁忌。,【药物相互作用】,【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇应慎用，FDA对本药的妊娠安全性分级为C级；哺乳期妇女应慎用，若确需使用本药，应停止哺乳。【儿童用药】临床资料有限，婴儿及肾功能不全的儿童弱需使用本药，必须权衡利弊后谨慎应用。【老年用药】老年人常伴有肾功能减退，因此应慎用本品，并根据肾功能调整剂量。,【特殊人群用药】,【用药过量】亚胺培南西司他丁钠盐可通过血液透析清除【规 格】1.0g（亚胺培南0.5g，西司他汀0.5g）【贮藏】密闭，避光，室温下保存【厂 家】默沙东制药有限公司,羟苯胺培南,三.其他碳青霉稀类简介,帕尼培南 倍他米隆,美罗培南 比阿培南,“特别关注”,亚胺培南 法罗培南,碳青霉稀类 青霉烯类,目前已在中国上市的碳青霉烯类抗生素,结 语,“超级细菌”的出现是人类的恶梦，而碳青霉烯类耐药是人类抗感染最大的悲哀,当您治疗严重感染的时候，您也许不会有第二次机会,谢 谢！,不当之处请各位专家和同事批评指正。,
