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1、安宝的临床应用,Company Logo,药物概况,化学名：羟苄羟麻黄碱，盐酸利托君常见2受体激动药如沙丁醇胺（舒喘灵）等都有松弛子宫平滑肌作用，并用于防治早产。其中利托君（nitodrine）是专作为子宫松弛药而设计发展的。其化学结构与异丙肾上腺素相似，对非妊娠和妊娠子宫都有抑制作用。,Company Logo,药物概况,安宝原研于荷兰SOLVAY药厂，由台湾信东化学工业股份有限公司生产。1972年欧洲上市。1979年，成为第一个，也是目前为止唯一经FDA批准用于抗早产治疗的药物ACOG（美国妇产科医师学院）推荐的抗早产治疗用药规 格：注射液：50mg:5ml；片剂：10mg/片,Compa
2、ny Logo,受体激动剂,1受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。2受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用；缓解支气管平滑肌痉挛，舒张支气管平滑肌。,Company Logo,作用机理,安宝作用机理：对子宫平滑肌2受体的高选择性：子宫平滑肌以2受体占优势。盐酸利托君只作用于子宫平滑肌的2受体，对妊娠子宫收缩有抑制作用。与子宫平滑肌细胞膜2 受体结合，抑制钙的释放，直接减低肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位对钙的敏感性。,Company Logo,作用机理,安宝（2受体激动剂）抑制宫
3、缩的机理：,Company Logo,作用机理,减敏现象：随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或受体衰减效应。受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳。,Company Logo,药代动力学,药代动力学：注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 1小时，最高血药浓度32-52ng/ml。分布半衰期为6-9分钟，消除半衰期为1.7-2.6小时，90%在24小时内由尿液排出。口服片剂：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。给药后24小时，90%通过尿液排出。口服安宝的生物利用度约30%。,
4、Company Logo,药物疗效,根据文献报道，安宝用于预防早产治疗在新生儿死亡率、新生儿RDS发生率、妊娠期36周的比例、分娩时妊娠周数、平均延长妊娠天数以及出生体重2500g的比例上均显著优于硫酸镁（对照组）。,Company Logo,给药方法,静脉点滴最大剂量35滴分钟 心率控制在140次分钟以下 控制输液量不超过2500ml日口服片剂最大剂量不超过12片日,Company Logo,给药方法,最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作用，以确定最佳用量。静脉滴注结束前30分钟开始口服治疗，最初24小时口服剂量为每2小时1片(10mg)，此后每4-6小时1-2片（10-2
5、0mg），每日总量不超过12片（120mg）。每天常用维持剂量在80-120mg(8-12片)之间，平均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。,Company Logo,给药方法,Company Logo,不良反应,静脉输注常出现孕妇和胎儿心率增加，对健康孕妇心率宜避免超过140次/分。适当减少剂量或停止输注会很快恢复正常。严重不良反应：肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、CPK升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠闭塞、新生儿心室中隔肥大、因2受体
6、激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、Stenvens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。,Company Logo,不良反应,其他不良反应：心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（ST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（GOT、GPT等的升高）。血液系统：罕见血小板减少。精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红
7、斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。其他：一过性血糖升高、CPK升高、有时出现尿糖的变化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。,Company Logo,禁忌症,本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括：1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。2.子痫及严重的先兆子痫。3.胎死腹中。4.绒毛膜羊膜炎。5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。6.肺性高血压。7.孕妇甲状腺机能亢进。8.未控制之糖尿病患者。9.重度高血压。10.对本品中任何成份过敏者。,Company Logo,注意事项,1.静脉滴
8、注时，应密切监测孕妇的血压、脉搏及胎儿心跳速率。密切关注胎儿情况，特别是用于急性胎儿窘迫时，如果胎儿情况恶化，需立即停药。胎儿心跳每分钟可能增加25次以上，但通常很少见。2.为预防下腔静脉压迫引起的低血压，输注时应保持左侧卧位。3.避免用于心脏病或潜在心脏病人。,Company Logo,注意事项,4.在延长输液期间，密切监测有糖尿病人或排钾利尿病人的生化指标变化。因安宝可以升高血糖及降低血钾，故糖尿病患者及使用排钾利尿剂的病人慎用。停药后24小时内可转为正常。5.曾有用药后孕妇发生肺水肿的报告，原因包括患有心脏病、持续性心动过速(超过140次/分)、子痫以及与皮质类固醇并用，因此要严密监测患
9、者，避免体液过多。如发生肺水肿立即停止用药。,Company Logo,注意事项,6.胎儿酸中毒时，继续监测是必要的，少数严重酸中毒（PH7.15）的情况，不宜使用。7.当使用安宝预防胎膜早破引起的早产，延长孕周时，要考虑是否会有绒毛膜羊膜炎的发生，用药要谨慎。8.滴注药量超过0.2mg/min可能会增加不良反应，应加强监护。,Company Logo,药物相互作用,1.避免与b受体激动剂和抑制剂同时使用。2.同时使用皮质类激素可导致肺水肿，严重者致死亡。3.下列药物同时使用，可加重对心血管的影响，特别是心律失常或低血压：硫酸镁二氮嗪(能松弛血管平滑肌，降低周围血管阻力，使血压急剧下降。在降压
10、的同时，并不降低心输出量，故脑、肾、冠脉的血流量不变。适用于高血压危象的急救.还能抑制胰脏细胞分泌胰岛素，可用作升血糖药.)哌替啶强效麻醉剂。4.在副交感神经阻滞剂如阿托品存在下可导致高血压。5.与其它副交感神经胺同时使用时，对心血管影响加强。但只要有足够的时间间隔就可避免。因为在给药24小时内有90%的利托君排出体外。6.外科使用的麻醉剂，应考虑对低血压患者的影响可能被加强。,Company Logo,药物过量,过量的症状是过度的肾上腺素兴奋作用，包括药理作用加强，最突出的为心动过速（孕妇和胎儿）、心悸、心律不齐、高血压、呼吸困难、神经过敏、颤抖、恶心、呕吐。如果过量摄入利托君片，可在给予活
11、性碳后洗胃或引吐。当静脉给予利托君出现过量症状时，应停止给药。用适当的-阻断剂作为解毒剂。盐酸利托君是可透析的。,Company Logo,血糖,该药具有促进母体糖原分解、引起血糖升高及刺激母亲、胎儿胰岛素分泌的作用。,Company Logo,关于血糖和心率的探讨,Company Logo,血糖,文献报道：观察组用药期间空腹血糖、餐后2 h血糖、用药后2-8周HbA1c及新生儿出生体重与对照组比较无显著性差异(P0.05),但观察组新生儿高出生体重(3500-3950g和4000g)的例数与对照组比较,差异均有显著性(P0.05和P0.01),Company Logo,血糖,安宝引起的血糖升
12、高为短时的一过性的,用药次日空腹和餐后2 h血糖已恢复,与未用药的对照组比较无差异。用药期间,平均血糖水平未受明显影响，血糖随反复用药而有波动。由于观察组出生体重3 500 g的新生儿与对照组比较差异有显著性,提示:尽管利托君引起孕妇血糖升高是轻微的、一过性的,但仍可引起胎儿血糖的相应波动,刺激胎儿胰岛素的分泌,使胎儿体内糖、蛋白的合成加强,脂肪分解减少,胎儿过度生长。,Company Logo,血糖,国内外大量研究发现,安宝可松弛子宫平滑肌，改善胎盘血液循环,利于胎儿在子宫内生长发育,提高新生儿的成熟度与存活率。两组间高出生体重新生儿例数的差异可能与此有关。,Company Logo,心率,
13、心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一肾上腺素-受体存在于机体的多个器官系统,心脏受到影响最大。由于安宝对孕妇心脏的1-受体同时具有较轻微的激动作用,使得心率加快。,Company Logo,心率,静滴利托君2分钟后孕妇血钾开始降低,低血钾可以使心肌兴奋性增强,同样使得心率增加,进一步研究发现此时心率与血钾呈明显负相关。这种低血钾发生最快,甚至早于血糖和胰岛素的变化,推测这是由于2-受体激动剂与2-受体结合后,细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高,随后激活Na-K ATP酶,导致细胞重吸收钾增多,细胞外钾流入细胞内。孕妇心率增加临床上表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等不适,一般经吸氧或侧卧位后缓解
14、,孕妇多能耐受,真正需要停药的仅有33%。,Company Logo,心率,进一步研究发现,孕妇心率与安宝剂量呈正相关关系(P001),即随着利托君用药量的增加,孕妇心率增快。但实际上孕妇心率的增加有一定限度,不超过140/min。在最初用药时孕妇心率明显增加，随着用药剂量的增加,心率呈逐渐稳定甚至下降的趋势,有学者称为减敏现象。Bas-sett等证实利托君对胎儿心率的影响存在同样规律,又称为受体衰减效应。,Company Logo,心率,机制可能是一方面活动1-受体数量有限,当其大部分或全部活动的1-受体被安宝中和了以后,心率不再受影响,或者恢复至用药前相对较低的水平。另一方面低血钾是由于细
15、胞外血钾暂时性进入细胞内过多而引起血钾重分布,而非体内血钾的真正减少。这种现象多于6-8小时后钾重新返回细胞外,血钾浓度恢复正常,心率也逐渐降低或恢复至正常。,Company Logo,心率,大量临床研究证明,静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加,使每分钟心输出量增加约2.5L/min,同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用,足以保证母胎重要器官的血液供应,尤其是胎儿中枢神经系统等。在抗早产治疗中盐酸利托君介导的心率增加基本上是必然表现,由治疗前的84/min到治疗后的115/min。Rebecca等报道静滴利托君后有50%以上的孕妇心率超过120/min。,Company Logo,心率,并且国外有研究报道,心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。心率增加有助于评估子宫肌收缩反应的程度,认为心率受2-受体激动剂剂量的影响间接的反映出子宫肌细胞受2-受体激动剂的影响。利托君与子宫肌细胞2-受体结合的同时,心率开始发生变化,呈逐渐增加趋势,当利托君达到有效剂量抑制宫缩时,心率增加到一定程度(不超过140/min)。,Company Logo,心率,静滴安宝治疗早产控制子宫收缩时,应严格掌握适应证,监测心率的变化。在孕妇心率不超过140/min的前提下,适当调整用药剂量和用药时间,以便达到良好的临床效果。,Company Logo,谢谢大家！,
