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1、正确评价核苷类药物抗乙肝病毒优选与优化治疗策略,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,3,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,2010 慢性乙型肝炎防治指南,优化治疗的起源中国指南,优化治疗的起源专家共识,核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，7(4):340-342,优化治疗的概念值得商榷,“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效
2、”,核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，7(4):340-342,7,基于路线图的换药时机,Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.,12周 评估原发性无应答,24周 评估早期疗效预测因素,完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性,部分病毒学应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL,应答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL,继续原治疗，每6个月监测,低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物,加用另一种更强效的药物，每3个月监测,高基因屏
3、障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后,抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周,对Roadmap的评价,有一定循证医学证据支撑方向指引，减少偏差比较适合于治疗乙肝经验不足的医生不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗方案的时间决策点不同对疾病本身的复杂性考虑欠周依从性仅仅是影响疗效的一个方面肝脏基础疾病其他基础疾病忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合“预测”的效果也是不尽如人意的,LdT&LAM治疗24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高,Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD 2006;Abstract 91.,24W治
4、疗HBV DNA达300-1000cps/ml,后续耐药率仍高,Liaw YF,Antiviral Therapy,2009(14):13-22,11,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,2009 AASLD 指南由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐
5、药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用,欧美指南的“一线用药”实际上就是优选，明确的是该选什么,不该选什么,优选治疗的起源欧美指南,优选治疗的起源欧美指南,中国指南也提出优选，但是通过“如果”二字表明是有条件的优选，符合中国国情,优选治疗的起源中国指南,优选治疗的概念个人看法,优选治疗是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者的病情做充分的评估，包括年龄、HBV DNA水平、血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度、HBV基因型、肝脏基础疾病、合并其他基础疾病等，然后选择合适的初始治疗药物优选是个体化治疗的第一
6、步，也是关键的一步,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426,16,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,优化治疗的必要性,优化治疗包括：基线的优化（DNA、ALT）治疗应答不佳的优化发生耐药以后的优化挽救治疗对最初欠合理的治疗方案进行调整部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案优化治疗是必须的，但是：,18,资料和方法：患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.6log cps/ml分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗治疗时间：2年观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough he
7、patitis，BTH）,Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511,19,Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511,患者流向图,20,转换为ETV后2年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511,21,结 论,LAM治疗后3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为ETV尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-through hepatitis，
8、BTH）继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0即使LAM治疗3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线图无法涵盖这一信息,Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511,优化治疗的必要性,优化治疗包括：治疗应答不佳的优化发生耐药以后的优化挽救治疗对最初欠合理的治疗方案进行调整部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案优化治疗是必须的，但是：,1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:
9、2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting
10、Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.,耐药发生率低，无需优化,应答不佳率高，必须优化,Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-647,25,随意更改方案，不是优化,James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153,26,研究背景,James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153,早期获得理想的病毒抑制可以降
11、低耐药变异的危险ETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择,27,James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153,转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标,28,结果出乎意料,James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153,ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，
12、HBV DNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦？,29,耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升,耐药发生率（%）,43,0,16,51%！,DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006,挽救治疗不当，很难优化,Journal of Hepatology 2010,53:449-454,LAMrADVrETV vs LAM+ADV,Journal of
13、 Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml),Journal of Hepatology 2010,53:449-454,结果,结果,对优化治疗的看法,是必须的有大量需要进行“优化”的乙肝经治者是无奈的某些需要“优化”的患者初始未“优选”是被动的我们本来可以一开始就主动地做得更好是长期的抗乙肝病毒治疗是长期的甚至是终身的是复杂的更改治疗方案的过程复杂并有较大难度是昂贵的后续处理需付出更多经济或非经济代
14、价,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,35,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率(%),安慰剂(n=215)YMDD变异(n=209)野生株(n=221),耐药负担不仅仅是经济负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本以外的经济负担,疾病进展,心理负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经
15、济能力的可承受性优选可以避免不必要的优化优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好优选治疗可能降低成本优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经济能力的可承受性优选可以避免不必要的优化优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好优选治疗可能降低成本优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,优选用药可以降低以下成本,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本以外的经济负担,疾病进展,心理负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-42
16、6,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经济能力的可承受性优选可以避免不必要的优化优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好优选治疗可能降低成本优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,优选治疗的策略体现个体化,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426,优选策略,药物优选,优选治疗举例(1),患者，女性，50岁，ALT1.5倍ULN,HBV DNA:104105cps/ml,优选治疗举例(2),患者，肝硬化失代偿期，伴顽固性腹水，腹水白蛋白量10g/L,HBV DNA:104cps/ml,优选治疗举例(3),有家庭计划的男性，30岁以上，干扰素不适用或曾接受干扰素
17、治疗，效果不佳，保肝治疗不能使ALT复常,优选治疗举例(4),育龄女性，30岁以上，干扰素不适用或曾接受干扰素治疗，效果不佳，ALT持续异常,优选治疗举例(5),患者，女性，25岁，ALT5ULN,HBV DNA:106cps/ml,优选治疗举例(6),患者，男性，40岁，ALT200U/L,HBV DNA：106 cps/ml,其父亲、叔叔均在50岁左右因HCC死亡,优选治疗举例(7),患者，男，35岁，ALTULN,HBV DNA:107-108cps/ml，BMI：30,优选治疗举例(8),患者，女性，20岁，ALT10ULN,3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/
18、ml,HBsAg自发清除率：亚洲0.12-2.38%,Chia-Ming Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,2010;15:133-143,优选治疗举例(8),患者，女性，20岁，ALT10ULN,3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml,“不选”才是“优选”？,53,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,关于初始联合治疗,初始联合治疗是优化治疗吗？初始联合治疗是优选治疗吗？,LAM+ADV初始联合 vs.LAM单药治疗HBeAg(+)患者,患者基线特征,Sung et al.Journa
19、l of Hepatology 48(2008)728-735,治疗104周，LAM+ADV组的血清学应答不优于LAM+PLAC组,LAM+ADV初始联合治疗104周YMDD变异率仍高达15%,治疗104周结果显示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药,Sung et al.Journal of Hepatology 48(2008)728-735,1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology
20、 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2
21、226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.,核苷类药物耐药率,LAM+ADV初始联合 vs ETV初始终治疗,基线特征,HBV DNA不可测,HBV DNA下降,安全性,研究结论,初始联合治疗（LAM+ADV）与ETV单药治疗相比，在取得完全应答方面的疗效是相似的；在联合治疗组HBV DNA下降得更快些两组肾小球滤过率基本相似，但是LAM+ADV联合组血磷下降比较明显，因而长期治疗的安全性问题必须予以重视,对于初始联合治疗的5个困惑,既然联合用药不能提高治疗效果，为何要联合？既然联合用药不能降低耐药发生，为何要联合？既然联合用药可能会降低依从性，为何要联合？既然联合用药可能会增加副作用，为何要联合？既然联合用药不能降低医疗费用，为何要联合？,总 结,优化和优选都体现了个体化治疗的原则对于目前或者今后可能需要优化的患者，应继续实施优化策略对于初治患者，则要高度重视优选优选的药物实际上更多的是“一线药物”。“优选”优于“优化”某些初始联合治疗方案，既不“优选”，也非“优化”，需慎重！,良好的开端 成功的一半？,Yes，古人的说法No，初始使用恩替卡韦，成功98.8%！开端不良，成功20%！,谢谢！,
