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1、糖尿病的胰岛素治疗,前言,胰岛素的种类,胰岛素的注射,胰岛素的治疗方案,胰岛素的适应症,胰岛素分离研究小组,1921年夏天多伦多大学J.J.R Macleod 生理学教授Frederick Grant Banting 外科医生Charles H.Best 医学院学生,“糖尿病。结扎狗的胰腺导管，使狗继续存活直到腺泡衰竭，残留胰岛。试图分离这些胰岛的内在分泌物，以缓解糖尿。”,Banting日记,早期的实验,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的
2、胰腺提取物，用于注射,在狗身上的实验,1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底James B.Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法,历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Leonard Thompson,Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting(1891
3、-1941)上右：James B.Collip(1892-1965)下左：Charles H Best(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),胰岛素分离后产生的问题,数量不足，无法满足临床应用作用时间短暂，需频繁注射酸性溶液，导致注射疼痛制剂不纯，形成脓肿和免疫反应,前言,胰岛素的种类,胰岛素的注射,胰岛素的治疗方案,胰岛素的适应症,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液基础分
4、泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,影响胰岛素释放的因素 I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，
5、最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽,内分泌激素胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影响胰岛素释
6、放的因素 II,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。胰岛素的循环半衰期是4-5分钟胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合
7、成、蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,猪胰岛素牛胰岛素人胰島素胰岛素类似物,胰岛素按来源分类,胰岛素按作用时间分类,超短效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI基础胰岛素类似物:Detemir,诺和灵(人胰岛素)的种类,前言,胰岛素的种类,胰岛素的注射,胰岛素的治疗方案,胰岛素的适应症,胰岛素的适应症,1型糖尿病2型糖尿病口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继
8、发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等),治疗目的,改善生活质量预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的症状 避免频繁的低血糖发生,糖尿病胰岛素治疗的顾虑,医生的顾虑？如何掌握适应症？如何调整剂量患者的顾虑？是否会“成瘾”（讹传或误导）！太麻烦，不方便,前言,胰岛素的种类,胰岛素的注射,胰岛素的治疗方案,胰岛素的适应症,胰岛素的治疗方案,补充治疗,替代治疗,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前 NPH FPG满意后 白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药 改善晚餐后血糖 每日2次胰岛素注射,每日一次注射,胰岛素补充治
9、疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，-糖苷酶抑制剂,替代治疗的方法,替代治疗的方案选择一，2次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点 简单，减少午餐前注射的不便利 缺点 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服 10Am左右小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高 NPH不能覆 盖 午餐时口服药 糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG 控制不满意,替代治疗的方
10、法,替代治疗方案的选择 用法 早餐前2/3日剂量左右，晚餐前1/3日剂量左右 适应症 1型DM尚存部分内生胰岛功能 2型DM自我监测及知识性好 禁忌症 内生胰岛功能差的DM,每日两次注射（最常用）,自行混合,预混,替代治疗的方法,二,3次注射/日 R R R+NPH优点 接近生理状态 缺点 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,3,3,替代治疗的方法,三,4次注射/日 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者(NPH14-16H),四,5次注射/日 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占
11、3050日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式五,胰岛素泵治疗,替代治疗的方法,胰岛素初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位开始国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,胰岛素一日量分配,早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI 25-30%RI15-20%RI 20-25%NPH20%CSII(持续皮下胰岛素注射）40%持续低速皮下注射（基础量）早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食),胰岛素替代治疗注意点,替代治疗时如果存在胰岛
12、素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)胰岛素增敏剂联合INS 二甲双胍 INS：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类 INS：稳定血糖，减少胰岛素用量 b)糖苷酶抑制剂联合INS c）强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,如何调整胰岛素用量,1.监测血糖2.每3-4天调整一次3.每次增减3-4单位4.按血糖时段调整,DCCT强化治疗的结果,1441例 1型DM 6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险 76%,视网脉病变进展 54%,增殖 性视网脉病变等 47%;尿蛋白40mg/24h风险 39%尿蛋白300mg/24h风险 54%;临床神经病变发生率 60%
13、,英国UKPDS 结果,5102例2型 DM治疗研究,强化治疗:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25%,P=0.0099 心肌梗塞 16%,P=0.052白内障摘除 24%,P=0.046视网膜病变 21%,P=0.015白蛋白尿 33%,P=0.0006,前言,胰岛素的种类,胰岛素的注射,胰岛素的治疗方案,胰岛素的适应症,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰 岛 素 注 射 系 统 的 发 展,1922年,1985年,1999年,注射部位-皮下,腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位,胰岛素的副作用,注射部位的反应,超短效胰岛素
14、类似物(诺和锐),独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨 酸(Asp)所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速,单个氨基酸替代,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,典型病例 李*,男性,65岁.因“间断口干多饮多尿10余年,加重一月.”入院.
15、10年前开始口服降糖药物治疗,血糖控制可。近一月无明显诱因上述症状加重伴视物模糊，足趾麻木，双下肢痠困。查：空腹血糖11.2mmol/L,餐后2小时血糖18.7mmol/L 糖化血红蛋白(HbA1c)9.8 尿常规：糖（+），蛋白（+），酮体（-）体重86kg,身高176cm,BMI:?目前用药:优降糖5mg tid;二甲双胍0.5tid 拜糖平100mg tid,问题：1.该患者的可能诊断？2.该患者此时最适当的治疗？,1.如何决定胰岛素的初始剂量？2.每天注射几次为好？何种剂型？3.如何监测血糖？4.如何调整胰岛素用量？5.是否应该同时伍用口服降糖药物？6.并发症的治疗。,Thank you!,
