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1、妊娠期用药原则,内容,妊娠期母体与胎儿的药代动力学特点药物对胎儿毒性的判断妊娠期用药原则妊娠期常用药物及注意事项常见妊娠疾病用药分析,妊娠期药物应用的特殊性,妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性,用药剂量,体循环中药物浓度,吸收,作用位点的药物浓度,药理效应,临床反应,毒性,疗效,分布于组织中的药物,消除,代谢,排泄,药动学PK,药效学PD,药代动力学特点,药物对胎儿毒性的判断,药物对胎儿毒性的判断,1、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量2、药物暴露于胎儿的确切时间及长度3、受药物暴露的时间4、亲、胎儿、胎盘的生理状态5、药物的亲和性6、同时受其它化
2、学药物、辐射等的影响,妊娠期妇女用药原则,1、医生问病史时勿忘问末次月经，以免忽略用药，并加强宣教。2、如有急慢性疾病，应注意在孕前进行治疗；如有可能，早孕期最好避免使用所有药物3、已用了某种可能致畸的药物，应根据用药量，用药时妊娠月份综合考虑；早孕期间用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠,4、必须用药时，应根据孕妇病情需要选择有效且对胎儿比较安全的药物：（1）能单独用药就避免联合用药（2）用结论比较肯定的药物（3）药物应选择最小有效剂量，最短使用时间（4）尽量选用已经在妊娠期广泛应用，并且具有良好安全记录的药，而不是选用具有理论优势而未被证实的新药,妊娠期常用药物及注意事项,美国FDA根据药物对
3、胎儿的致畸的情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别：,A类：在人类有对照组的研究中，证明对胎儿无危害。包括多种维生素，孕期维生素制剂，但不包括大剂量维生素制剂。B类：动物实验中证明对胎仔无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。C类：尚无很好的动物试验或人类的研究，或者动物实验对胎儿有不良作用，但在人类尚缺乏可利用的资料。很多在妊娠期常用的药物属于此类。D类：已有证据证明对胎儿有危害，但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。X类：已证明对胎儿的危险明显大于任何益处。本类药物禁用于妊娠或即将妊娠的患者。,抗感染药物安
4、全使用 青霉素（B）：过敏时可权衡利弊选用阿奇霉素（B）头孢菌素类（B）：可通过胎盘，由于孕期清除率比较高，较安全。红霉素（B）：(较难通过胎盘)；螺旋霉素（C）：治疗弓形虫感染 慎用 甲硝唑、奥硝唑（孕早期禁用）、氯喹；利福平（C）、异烟肼、乙胺丁醇；克林霉素（B）红霉素酯化物该类抗生素可导致孕妇肝内胆汁淤积症和肝实质损害，引起转氨酶升高、肝肿大及阻塞性黄疸等，其发生率高达40，这可能与酯化物的高敏反应有关，该类药物妊娠全过程避免应用。如依托红霉素（无味红霉素）、琥乙红霉素等。抗菌中草药大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用，故量大可导致早产，孕妇应慎用；板蓝根和大青叶属同类植物，也应慎用,妊娠期
5、常用药物及注意事项,禁用 氨基糖苷类（耳毒性，前庭损害）、四环素（牙齿和骨骼异常）、氟喹诺酮类（动物研究：不可逆的关节病，胎儿软骨发育）、磺胺（高胆红素血症，核黄疸）及甲氧苄啶、呋喃妥英（新生儿溶血）、氯霉素（骨髓抑制，灰婴综合症）抗菌中（成）药穿心莲可对抗孕酮，抑制绒毛滋养细胞生成，可导致流产，孕早期禁用。六神丸是清热消肿药，其有效成分为蟾酥，还有麝香，可引起子宫收缩，引起流产或早产，故孕妇禁用,抗病毒药：病毒唑（X）：动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用。本品在体内消除很慢，停药4周尚不能自体内完全清除。阿昔洛韦（B）：本品可抑制DNA的合成，用于
6、疱疹病毒感染。有报道：581例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。更昔洛韦（C）干扰素：孕期最好不用拉米夫定、齐多夫定（C）：可用于孕期AIDS的治疗。抗真菌药：孕期慎用制霉菌素、克霉唑（B）：两性霉素B（B）：确有指针时候才可用，孕妇无良好对照研究咪康唑、氟康唑为（C）依曲康唑(C)：缺乏在人类早期妊娠的研究,孕期慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报道。,解痉止抽药物 硫酸镁(B)：安全，无致畸作用。母体与胎儿血药浓度一样。分娩前后大量应用，可能导致新生儿肌张力下降嗜睡，呼吸抑制，产后应监测新生儿。产前2h避免使用。孕妇禁用其导泻。吲哚美辛(B/D)：硫酸镁治疗失败的早产，
7、但可引起新生儿坏死性小肠结炎，肾衰、动脉导管关闭等、母体产后出血。禁用于羊水过少、可疑胎儿肾脏或心脏异常。（国内资料禁用）倍他米松/地塞米松：美国妇产科协会的国立卫生组织委员会（NIH）推荐符合使用倍他米松/地塞米松的妇女为24-34周进行解痉治疗的所以早产妇女。首选倍他米松，因其肌注次数少，是唯一能降低新生儿死亡率的药物，,抗高血压药 中枢性降压药(B)：肼屈嗪（口服，无致畸）,甲基多巴（可用于孕妇）、受体阻断药(C)：拉贝洛尔（口服安全）受体阻断药(C)：酚妥拉明（孕妇可用，尤适用于重度先兆子痫合并心力衰竭，曾有孕妇做嗜铬细胞瘤降压试验时致死的个案报道，应慎用；注意药物相互作用）血管扩张药
8、(C)：硝普钠（仅用于重度先兆子痫，可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿）,钙拮抗剂(C)：硝苯地平（本品不降低子宫胎盘的血流灌注。但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制，啮齿类动物试验有致畸胎作用，妊娠期禁用）；尼莫地平（仅用于妊高症并发脑病时）利血平：可通过胎盘，晚期应用可致新生儿鼻塞，肌张力下降，禁用 ACEI(C)：新生儿期长期肾衰，头骨骨化，肾小管不发育，新生儿无尿。禁用 受体阻断剂(C)：生长发育受限，新生儿心动过缓，低血糖。禁用 利尿药：呋塞米（C）（可影响胎盘灌注）；氢氯噻嗪（B/D）（无致畸报道，可使胎儿及新生儿产生黄疸、血小板
9、减少；长期应用可致电解质紊乱）,镇静剂地西泮(D)：动物实验有致畸作用；人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。孕早期、分娩前和分娩时禁用。巴比妥类(D)：动物实验表明有致畸性；孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征，孕期慎用。锂盐：过去认为是致畸药物，可引起严重心脏畸形及开放性神经管畸形。1992年一项包括148例患者的研究表明，新生儿心脏畸形发生率为2.8%。现FDA将其分为D级。氯丙嗪(C)：并不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响。,解热镇痛药 阿司匹林（CD）：大样本研究证明早孕期
10、应用不增高致畸率。但孕晚期应用，影响孕妇血凝并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭等。有研究认为孕期小剂量长期应用是安全的。对乙酰氨基酚(B)：妊娠各期短期应用是安全的。吲哚美辛、布洛芬（BD）：用药时间长、用药量大可导致胎儿动脉导管关闭过早，充血性心力衰竭、水肿等，应避免使用。降糖药胰岛素(B)、磺酰脲类、甲苯磺丁脲（动物致畸）,抗癫痫药物癫痫本身可增加畸形率 抗癫痫药物阻止叶酸代谢，致畸 苯妥英苯比妥 常伴有叶酸缺乏扑痫酮（Donaldson,1989）卡马西平丙戊酸 英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。叶酸：孕妇每日服用0.4mg，叶酸属A级药物，对孕妇是安全的，但如每日剂量超
11、过0.8mg就成为C级药物。,激素类药物B类：降钙素、泼尼松。C类：倍他米松、地塞米松（容易通过胎盘，促胎肺成熟）。D类：黄体酮、炔诺酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。X类：己烯雌酚抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道苯二氮卓类(神经发育),抗凝药肝素为（C）：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿几乎无影响，孕期可用。但是产后可能增加母体出血危险，监测。先兆流产者禁用。香豆素类（X）：禁用子宫收缩抑制药利托君（B）：20周后的研究表明，不增加畸形危险，可通过胎盘屏障，使胎儿或新生儿的心率改变，低血糖。沙丁胺醇（C）：延缓早产。不良反应：心脏以及中枢神
12、经系统的兴奋作用(心脏病、糖尿病、甲亢禁用)硝酸甘油：用于产前、产中、产后子宫舒张,消化系统用药抗酸药（B）：铝碳酸镁（无便秘腹泻）、水和氢氧化铝（便秘）慎用质子泵抑制药（B）：埃索美拉唑、兰索拉唑：慎用 奥美拉唑（有婴儿先天性异常报道）、雷贝拉唑（动物致畸）：禁用（易通过胎盘）泮托拉唑：孕早期禁用H2受体阻断剂（B）：可通过胎盘，禁用胃粘膜保护药（C）：胶体果胶铋、复方铝酸铋、枸橼酸铋钾、胃三联、米索前列醇（子宫收缩）禁用，硫糖铝（孕早期慎用）,肝病辅助用药谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、肌苷、齐墩果酸、核糖核酸、多烯磷脂酰胆碱、葡醛内酯：尚不明确，慎用腺苷蛋氨酸：安全熊去氧胆酸(B)：尚不明确，
13、国内资料禁用（孕早期禁用）联苯双酯、甘草酸二胺、硫普罗宁：禁用乳果糖(B)：慎用抗肿瘤药 大多数抗肿瘤药有毒性，胚胎细胞对抗肿瘤药物比成熟分化的细胞敏感，因此，这类药物大多在较低剂量时就对胚胎产生较大的损害。抗菌素类如链霉素、卡那霉素以及大部分抗结核药，激素类和活疫苗等在孕早期即致畸敏感期使用均有致畸危险。禁用,维生素维生素A 维生素A 5,000IU/日无害，量过多可以致畸。Rothman等（1995）报告，在20,000孕妇中，10,000IU先天性畸形率将为1/57。美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,00050,000IU/日维甲异酸可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，
14、心脏、大血管畸形，小耳或无耳。57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（Lammer等，1987）维生素D：过量可致胎仔畸形。维生素K3:临产前不宜使用，大剂量时可导致新生儿（特别是早产儿）高胆红素血症、溶血性贫血、黄疸。,娱乐性药物酒精：胎儿酒精综合症（出生之前和之后受限，特征性面容）有报道子代白血病发病率增加、无有效治疗措施、目前尚不了解酒精的安全剂量可卡因：生长延迟，胎盘早剥，子宫破裂，禁用烟草：已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。,中药 香港地区曾
15、有报道：人参的主要活性成分人参皂甙对大鼠胚胎有致畸作用，建议妇女在妊娠前3个月内慎用人参。国外报道：甘草能刺激孕妇体内制造前列腺素，可使孕妇早产，孕早期慎用。禁用：螈青(青娘虫)、斑蝥、天雄、乌头、野葛、水银、巴豆、芫花、大戟、硇砂、地胆、红砒、白砒、附子、生半夏、生南星、皂荚、廑虫、水蛭、虻虫、蜈蚣、雄黄、雌黄、牵牛子、干漆、鳖甲、麝香慎用：白茅根、木通、瞿麦、通草、薏苡仁、代赭石、芒硝、牙硝、朴硝、桃仁、牡丹皮、三棱、牛膝、干姜、肉桂、槐花、蝉蜕、麻黄、桂枝、白芷、细辛、柴胡、栀子、黄连、龙胆草、苦参、大青叶、板蓝根、山豆根、马齿苋、生地黄、玄参、紫草、路路通、厚朴、砂仁、白豆蔻、吴茱萸、
16、太子参、甘草、蜂蜜、海龙、海马、当归、白芍、丹参、泽兰、血竭,中成药（慎用或禁用）1、清热解毒类：如六神丸，在怀孕早期服用可能引发眙儿畸形，孕后期服用易致儿童智力低。而含有牛黄等成分的中成药，因其攻泻下之力较强，易致孕妇流产。2、活血化瘀类：此类祛瘀活血力强，可刺激子宫、反射性引起子宫收缩、导致胎儿官内缺血缺氧，使眙儿发育不良产生畸形，甚至引起流产或死胎。如七厘散、小金丹、云南白药3、消食导滞类：如槟榔四消丸、清胃和中丸、九制大黄丸、香砂养胃丸、大山楂丸等，都具有活血行气效，故易致流产。4、祛风湿类：大活络丸、天麻丸、华佗再造丸、伤湿祛痛膏等。5、理气类：具有疏畅气机，降气行 之功效的中成药，
17、如术香顺气丸、十香止痛丸、气滞胃痛冲剂。6、泻下类：有通导大便、排除肠胃积滞或攻逐水饮、润肠通便的中成药，如十枣丸、舟车丸、麻丸、润肠丸等，因攻下力甚强，有损胎气。7、利湿类：如利胆排石片、胆石通等，皆具何化湿利水、通淋泻浊之功效，故孕妇不宜服用。,致过敏反应的中药1、引发皮肤症状的各型药物：常见的如天麻、五味子、蒲公英 鱼腥草、穿心莲、金钱草、天花粉、瓜蒌壳、桑叶、青蒿、板蓝根、麻黄、柴胡、当归、川芎、续断、地黄、半夏、砂仁、黄芩、黄连、黄柏、大黄、牛黄解毒丸、六神丸、复方丹参片等。2、引发支气管哮喘的药物有：板蓝根、枇杷叶、黄连、茵栀黄、冰片等；3、引发药热的有：穿心莲、丹参、何首鸟、延胡
18、索等。4、引发过敏性休克的药物：如板蓝根、鱼腥草、大青叶 千里光、天花粉、地龙，乌贼骨,常见妊娠疾病用药分析,妊娠期高血压 病理改变：全身小血管痉挛，全身各系统各脏器灌注减少血容量：妊娠晚期较正常孕妇低，血液浓缩，肾脏血流减少，肾小球滤过率下降，肌酐升高，清除能力下降胎盘血流灌注减少，胎盘功能下降镇静：地西泮2.5-5mg，tid，po，地西泮脂溶性高，蛋白结合率99%，半衰期20-70h，妊高症妇女若存在肾功能不全时，应减量。,降压:酚妥拉明,用于血管痉挛性疾病：5-10mg，20-30min后可按需重复给药。酚妥拉明静脉注射后2min达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率54%，半衰期19min，
19、主要由肝代谢，13%的药物以原型从尿中排出。妊高症者，给予高剂量时应考虑其肾脏功能，以免出现心动过速、心律失常、低血压的不良反应。硝苯地平：控释片30mg，qd；缓释片10-20mg，bid，缓释胶囊20mg，Q12h。可抑制子宫平滑肌作用，与硫酸镁合用时有协同作用。,妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）ICP者，VitK吸收减少，凝血异常，多数伴有转氨酶升高，胎儿出现宫内窘迫、早产等。腺苷蛋氨酸：安全，静滴0.5-1g，qd，2w，改口服1-2g，qd。在肝脏代谢，慢性肝病患者半衰期延长，口服生物利用度极低，首过代谢效应显著。熊去氧胆酸：15mg/（kgd），分三次口服，20d，间隔2周，再用20d。,地塞米松：12mg，7d。诱导酶活性，能通过胎盘减少肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素的产生，减轻胆汁淤积。还可促进胎肺成熟。其血浆蛋白结合率77%，内源性物质与血浆白蛋白竞争结合后导致其血浆游离度增加，血药浓度增加。存在低血钾、高血糖、高血压等不良反应，不宜长期使用。,
