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1、支气管哮喘Bronchial asthma,上海交通大学医学院附属仁济医院郭 胤 仕,定 义,是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性变应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,流行病学,全球约有3亿患者；各国患病率1%18%不等。欧美发达国家7%8%。发达国家高于发展中国家，城市高于农村，男女比例基本相等，40%有家族史。一般儿童成人，超
2、过50于12岁前发病。每年死亡人数约25万，医疗负担占全球1。我国患病率1%4%，西藏最低，华南最高，儿童约4；现病患者约2千万。,主要发病机制,变态反应气道慢性炎症神经机制气道高反应性,一、变态反应,速发型哮喘反应（IAR:immediate asthmatic reaction）迟发型哮喘反应（LAR:late asthmatic reaction）双相型哮喘反应（DAR:diphase asthmatic reaction）,速发型哮喘反应（IAR）,在吸入变应原的同时立即发生反应，1530分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。介导IAR的主要细胞是肥大细胞、嗜碱性粒细胞。变应原机体APC摄
3、取传递信息T细胞Th2分化 Th2型细胞因子分泌介导B细胞合成特异性IgE与效应细胞表面的IgE受体结合,速发型哮喘反应（IAR）,变应原再次进入机体Ag-FcR1-IgE效应细胞合成并释放炎症介质平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增加、炎性细胞浸润 介质,迟发型哮喘反应（LAR）,约6小时左右开始，持续时间长，可达数天，临床症状重，肺功能损害严重。机制：变应原机体特异性IgEsIgE与FcR2结合产生介质慢性持续性炎症反应,双相型哮喘反应（DAR）,IAR+LAR,二、气道慢性炎症,炎症细胞炎症介质细胞因子炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相互作用,1、炎症细胞（包括一些结构细胞）,嗜碱性粒
4、细胞/肥大细胞嗜酸性粒细胞T细胞（Th1/Th2;Treg）中性粒细胞巨噬细胞上皮细胞内皮细胞,2、炎症介质,快速释放性介质：组胺、嗜酸性粒细胞 趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）继发产生性（缓慢释放性）介质：PGs（前列腺素）、LTs（白三烯）、PAF（血小板活化因子）、TX（血栓素）、嗜酸性粒细胞胞浆蛋白,3、细胞因子,内皮素1（ET-1）生长因子：TGF-、bFGF粘附分子（adhesion molecules,AMs）白细胞介素：IL-4,5,12,13,炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相互作用,炎症细胞,嗜酸性粒细胞是气道慢性炎症的主要作用细胞。可产生多种毒性蛋
5、白及炎性介质：主要碱基蛋白MBP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP嗜酸性粒细胞过氧化酶EPO嗜酸性粒细胞神经毒素EDNPAFLTC4,炎症介质,约有50余种炎症介质参与哮喘发病，主要有：组胺ECFA(嗜酸性粒细胞趋化因子A)嗜酸粒趋化。LTB4中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞聚集。,细胞因子,有至少20余种细胞因子参与，主要有：IL-4：IL-4主要由Th2细胞产生，对人B细胞、T细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其它血液前体细胞有促进生长及分化的多向性作用，在诱导B淋巴细胞合成免疫球蛋白，尤其是IgE同型转换中起关键作用，可抑制Th1型细胞产生IFN-，促进IL-6、IFN-的合成及气管内嗜酸性粒细胞、
6、淋巴细胞的浸润，因此与支气管哮喘的发作、慢性气道炎症的产生和维持有密切关系。,IL-5,IL-5可促进嗜酸粒细胞骨髓终末分化，通过抑制嗜酸粒细胞的凋亡延长成熟嗜酸粒细胞的生存。可上调嗜酸粒细胞对上皮细胞的粘附作用，进一步增加嗜酸粒细胞的浸润，从而增加嗜酸粒细胞的细胞毒性和炎性介质释放。已经证实糖皮质激素的重要作用之一是抑制IL-5基因表达，抑制IL-5的产生，进而抑制嗜酸粒细胞功能，控制哮喘病人的症状。,哮喘病人,正常人,气道炎症,充血 肿胀 狭窄,炎症过程,Barnes PJ,粘液腺增生,水肿,平滑肌肥大及收缩,中性粒细胞嗜酸性细胞浸润,基底膜增厚,粘液栓,上皮脱落,哮喘的本质,平滑肌,上皮
7、,肺泡隔,健康人的气道,平滑肌收缩,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,Barns PJ,三、神经机制,胆碱能神经：M1、M3功能亢进，M2功能低下。肾上腺素能神经：肾上腺素能神经受体尤其是2受体功能低下。受体功能增强。NANC（非肾上腺素能非胆碱能）神经：舒张介质(如NO)减少，收缩介质（如P物质）增加 P物质受体功能增强、VIP（血管活性肽）受体功能不足,其它发病机制,1、遗传：多基因遗传。遗传度约70%80%。约2/3的患者有家族史。2、环境因素激发因素：特异性和非特异性吸入物：如尘螨、花粉、动物毛屑、昆虫蛋白（蟑螂）等。感染因素：如细菌、病毒、寄生虫。,食物：如
8、鱼虾。药物：主要有解热镇痛药（如阿司匹林）、受体阻滞剂（如心得安）、含碘造影剂。运动：运动性哮喘。胃食管反流：鼻及鼻窦病变：心理因素：妊娠：其他：如气候。,气道高反应性（airway hyperresponsiveness,AHR）,概念：气道对各种刺激出现过强或过早的收缩反应。气道炎症是AHR的重要基础。AHR为哮喘患者的共同病理生理特征，但AHR并非都是哮喘。有家族倾向，受遗传因素的影响。长期吸烟、病毒感染、COPD、吸入臭氧等。,病 理,大体：支气管壁增厚、粘膜肿胀充血、粘液栓形成。镜下：（1）气道上皮下肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。（2）粘膜下组织水肿
9、、纤毛上皮剥离，杯状细胞增殖，分泌物增多。（3）晚期：平滑肌增厚，上皮下纤维化，致气道重构。,临床表现,症状：反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，常在夜间和/或清晨发作或加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。体征：发作时在双肺可闻及散在弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。但在轻度或非常严重的哮喘，哮鸣音可无。严重发作者可有心率增快、奇脉、矛盾呼吸运动、发绀。,实验室检查,血常规一般无明显变化，合并细菌感染时可有中性粒细胞增高。,实验室检查,痰液检查：涂片可见较多嗜酸性粒细胞、尖棱结晶、粘液栓、透明哮喘珠；ECP,实验室检查,肺功能测定：呼气流速指标均下降：FEV1、FEV1/FVC%
10、、MMER、PEF。残气增加舒张试验阳性：FEV1增加15%，且绝对增加值200ml。支气管激发试验阳性：FEV1或PEF下降20%。,实验室检查,胸部X线缓解期无明显异常发作期呈过度充气状态,实验室检查,血气分析：低氧血症PaCO2增高或降低酸碱平衡失调电解质紊乱,实验室检查,特异性变应原检测皮试sIgE检测激发试验,诊断标准,1、反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。5
11、、临床表现不典型者应至少具备以下一项试验阳性：,诊断标准(续),（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性。（2）支气管舒张试验阳性：FEV1增加15%，且FEV1增加绝对值200ml。（3）最大呼气流量（PEF）日变异率或昼夜变异率20%。符合1-4或4、5两项者，可以诊断。,鉴别诊断,1、心源性哮喘2、喘息性慢性支气管炎：实质是慢支合并哮喘。3、肺癌4、变态反应性肺浸润,分 期,急性发作期 Exacerbation：是指喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状突然发生，或原有症状加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现
12、，偶尔可在数分钟内危及生命。体检时多可在双肺闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音并伴呼气相延长，肺功能测定呈阻塞性通气功能障碍。慢性持续期 Persistent：是指在相当长的一段时间内，每周均不同频度和/或不同程度地出现症状。缓解期Catabasis：系指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。,病情评价,未治疗前病情严重程度的分级,未治疗前病情严重程度的分级,Asthma Control or Uncontrol,Global Initiative for Asthma,哮喘治疗期间病情严重程度的分级,哮喘急性发作时病情严重程度的分级,并发症,1、
13、气胸、纵隔气肿2、肺不张3、慢支、肺气肿、肺心病4、支气管扩张症5、间质性肺炎、肺纤维化,治 疗,治 疗 目 标,有效控制哮喘症状至最轻，乃至无任何症状，包括夜间无症状。防止哮喘加重，使哮喘发作次数减至最少，甚至不发作。避免所用药物的不良反应。保持正常活动的能力。尽可能使肺功能维持在接近正常水平。防止不可逆气流受限。防止哮喘死亡，降低病死率。,哮喘患者的阶梯式治疗,哮喘患者长期治疗方案的选择,一 级,二 级,三 级,四 级,降 级 治 疗,间 歇 发 作,轻 度 持 续,中 度 持 续,严 重 持 续,适级开始治疗哮喘控制至少 3个月降级治疗,哮喘长期治疗-分级方案,Global Initia
14、tive for Asthma,Treatment Steps for Achieving Control,Step 1:As-needed reliever medication Step 2:Reliever medication plus a single controller.Step 3:Reliever medication plus one or two controllers.Step 4:Reliever medication plus two or more controllers.Step 5:Reliever medication plus additional con
15、troller options.,Global Initiative for Asthma,哮喘急性发作期治疗方案,哮喘轻中度急性发作的治疗,按需吸入2受体激动剂：在发作的第1小时内，每1520分钟吸入1次。氨茶碱：口服或以0.60.8mg/kg/h，静滴；维持血药浓度 6-15mg/L。抗胆碱药：溴化异丙托平吸入，与2受体激动剂联合有协同作用。皮质激素：泼尼松30mg/d，分23次口服。氧疗,*哮喘重度或危重发作的治疗,规则吸入或持续雾化SABA；静脉滴注氨茶碱；规则吸入或持续雾化抗胆碱药，最好与SABA联合应用；静脉应用糖皮质激素；氧疗或辅助机械通气；补液纠正电解质紊乱维持酸碱平衡抗感染预
16、防并及时处理并发症,常用药物及其进展,糖皮质激素2受体兴奋剂茶碱类抗胆碱药物非皮质激素类抗炎药抗组织胺药其他,Controller Medications,Inhaled glucocorticosteroidsSystemic glucocorticosteroids.Leukotriene modifiers.Long-acting2-agonists(LABA)(inhaled and oral).Theophylline.Cromones:sodium cromoglycate and nedocromil sodium.Oral anti-allergic compounds.All
17、ergen-specific immunotherapy.Anti-IgE.,Reliever Medications,Rapid-acting inhaled 2-agonists.Short-acting oral 2-agonists(SABA).Systemic glucocorticosteroids.Anticholinergics.Theophylline.,糖皮质激素的作用机制,抗炎作用抑制循环中炎症细胞到气道炎症部位的聚集抑制炎症细胞和气道固有细胞的增殖、激活阻断炎症细胞间的协同作用，即切断细胞因子及其形成的网络抗过敏作用能使血淋巴细胞数量减少，尤其是T淋巴细胞,糖皮质激素的
18、作用机制,抑制T淋巴细胞产生B淋巴细胞刺激因子，使IgE形成减少。可降低气道巨噬细胞数量，上调气道平滑肌受体功能，提高受体激动剂的作用。减低LAR及BHR,糖皮质激素的适应症,1、全身应用的指征哮喘重症发作；慢性顽固性哮喘发作伴夜间加重，PEF值低于预计值60%；哮喘急性发作足量支气管扩张剂应用后未能终止时；急性发作诱发呼吸衰竭；合并急性呼吸道感染；长期应用皮质激素已呈依赖者。,糖皮质激素的适应症,2、吸入应用的指征全身应用后病情稳定，可逐渐减量并过度到吸入疗法；成人轻度、中度发作，尤其夜间加重超过1月以上时；青春发育期前及儿童哮喘，应及早应用，以期进入青春期后终止发作；哮喘合并妊娠、糖尿病、
19、高血压、消化性溃疡、骨质疏松症等。,皮质激素的副作用,全身应用肾上腺皮质功能减退、水钠潴留、高血压、糖尿病、消化道溃疡甚至穿孔、骨质疏松甚至病理性骨折、生长抑制、免疫功能受损、易感染等。吸入应用口腔溃疡、声音嘶哑,常用皮质激素,吸入气雾剂干粉吸入剂溶液口服一般使用半衰期较短者，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙等。静脉琥珀酸氢化可的松、甲基泼尼松龙等。,常用吸入激素剂量及换算关系,茶碱类药物的药理作用,抑制磷酸二酯酶，提高细胞内cAMP和cGMP水平；拮抗腺苷受体增加儿茶酚胺分泌抑制炎症介质对离子通道的作用：抑制钙内流诱导B细胞凋亡等免疫调节作用；抑制LAR；其他：增加隔肌张力，减轻膈肌及其他呼
20、吸肌的疲劳等。,茶碱的临床应用指征,哮喘急性发作慢性反复发作性哮喘茶碱可用于慢性症状性哮喘的治疗，特别是有以下3个指征之一者：（1）对于使用吸入皮质类固醇有困难者，如学龄前儿童；（2）患者更愿接受口服治疗者；（3）常规皮质类固醇吸入不能控制症状而需附加用药者。,常用茶碱,口服氨茶碱控/缓释型茶碱静脉安全、有效血药浓度6-15mg/L多索茶碱双羟丙茶碱（喘定）,2受体激动剂的作用,2激动剂可舒张气道平滑肌，增加粘液纤毛清除功能，降低血管通透性，调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。,2受体激动剂的应用,吸入短效Short-acting 2-agonists(SABA)：Salbutamol,Ter
21、butalin用于治疗轻度哮喘急性发作，或预防运动性哮喘有气雾剂、干粉剂、溶液三种。长效Long-acting 2-agonists(LABA)：Salmeterol,Formoterol适用于防治夜间和清晨哮喘发作和加剧者口服注射,抗胆碱药的作用,可阻断迷走神经节后传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。可防治吸入刺激物引起的反射性支气管收缩。其扩张支气管的作用较2激动剂弱，起效也较缓慢，但不良反应很少。可与2激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张作用增强并持久。,抗胆碱药的应用,某些哮喘患者应用较大剂量2激动剂不良反应明显，可换用此类药物，尤其适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。,抗胆碱药物,吸入
22、剂溴化异丙托品溴化氧托品溴化泰乌托品雾化剂溴化异丙托品噻托溴氨,其他抗炎药（一）,色甘酸钠、尼多酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂，可抑制IgE诱导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质也有选择性抑制作用。用于预防哮喘发作，包括预防由于运动、吸入冷空气、CO2引起的急性气道收缩，尤其适用于季节性哮喘发作的预防。,其他抗炎药（二）,白三烯受体拮抗剂扎鲁司特（安可来）：20mg,bid孟鲁司特（顺尔宁）：10mg,qd异丁司特：10mg,bid,抗组胺药,阻断H1受体，抑制肥大细胞释放炎性介质。曲尼斯特、酮替酚、（地）氯雷他定、（左）西替利嗪等。氮卓斯丁气雾剂,特异性免疫疗法Allergen Sp
23、ecific Immunotherapy,SIT,或称变应原免疫治疗（Allergen immunotherapy,AIT）或脱敏疗法（Desensitization）,就是采用患者对某种过敏的变应原提取物，通过小剂量反复注射，最后达到对该变应原耐受的一种针对病因的治疗方法。,SIT,1997年WHO和国际过敏、哮喘和免疫学会于瑞士日内瓦发布了“免疫治疗指南”。肯定了SIT在过敏性哮喘、鼻炎和皮炎等方面治疗的地位和作用。指出SIT是目前临床上唯一针对过敏性疾病的病因进行治疗的方法，并将变应原提取物（Allergen Extract,AE）更名为变应原疫苗（Allergen Vaccine,AV
24、），为了提高疗效和安全性，还提出必需使用标准化AV。,SIT,目前主要是对花粉或尘螨过敏者采用相应标准化过敏原疫苗作减敏治疗以缓解哮喘发作。其它过敏原尚无标准化疫苗。,缓解期的处理,鼓励患者坚持每日定时测量PEF，监视病情变化，记录哮喘日记。注意有无哮喘发作先兆，一旦出现先兆应及时用药以减轻哮喘发作症状。病情缓解后应继续维持原级别治疗至少3个月方可降级。根据患者具体情况，包括诱因和以往发作规律，与患者共同研究，提出采取一切必要的切实可行的预防措施，包括避免接触过敏原，避免哮喘发作，保持长期稳定。,哮喘患者的教育（1）,相信通过长期、适当、充分的治疗，完全可以有效地控制哮喘发作。了解哮喘的促（诱
25、）发因素，结合每个人具体情况，找出各自的促（诱）发因素，以及避免诱因的方法。简单了解哮喘的本质和发病机理。熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法。学会在家中自行监测病情变化，并进行评定，重点掌握峰流速仪的使用方法，有条件的记录哮喘日记。,哮喘患者的教育（2）,学会哮喘发作时进行简单的紧急自我处理方法。了解常用平喘药物的作用，正确用量、用法、副作用。掌握正确的吸入技术（MDI或Spacer用法）。知道什么情况下应去医院就诊。与医生共同制定出防止复发，保持长期稳定的方案。,哮喘患者的系统管理,鼓励哮喘患者与医护人员建立伙伴关系。通过规律的肺功能监测（PEF）客观地评价哮喘发作的程度。避免和控制哮喘促（诱）发因素，减少复发。制定哮喘长期管理的用药计划。制定发作期处理方案。长期定期随访保健。,预 后,再 见,
