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1、非甾体抗炎药所致老年人胃肠黏膜损伤的诊治进展,主要内容,老年人胃肠的生理特点非甾体抗炎药（NSAIDs）的分类及临床应用NSAIDs对老年患者胃肠粘膜损伤的临床特点老年NSAIDs溃疡的的临床特点NSAIDs对老年患者胃肠粘膜损伤的预防及治疗,老年人胃肠的生理特点,老年人胃粘膜呈现生理性萎缩，胃酸和胃蛋白酶分泌减少，影响食物的消化。胃的血管存在不同程度的动脉硬化，血液供应相对减少，使粘膜的代谢、更新减慢，对各种原因所致的粘膜损伤修复变慢。,老年人胃肠的生理特点,小肠黏膜层逐渐变薄，细胞数量减少，小肠壁平滑肌的消化腺逐渐萎缩，加之小肠血管的退行性变化，血供减少，这些变化影响小肠的吸收功能。大肠的
2、肠道平滑肌萎缩，黏液分泌减少，加上老年人易出现的菌群失调等，易致便秘及大肠粘膜损伤。以上老年人胃肠的这些生理性变化，决定了老年人对胃肠损伤因素的耐受性变差，更容易出现胃肠粘膜的损伤。,NSAIDs的分类、临床应用及机理,非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将这一类药物称为非甾体抗炎药（NSAIDS）。,NSAIDs的分类,按药物化学结构分类:1、甲酸类：也称为水杨酸类，如阿司匹林。2、乙酸类：如消炎痛，双氯灭痛。3、丙酸类：如布洛芬、萘普生等。4、昔康类：如炎痛喜康。5、昔布类：如罗飞昔布。6、吡唑酮类：如安乃近。7、非酸类：如尼美舒
3、利等。,根据NSAIDs的作用机制分类,1、COX-2选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。2、COX-1高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康，托美汀等。3、COX-1低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等4、COX无选择性抑制药：萘普生，氟比洛芬、双氯芬酸，萘丁美酮等。,NSAIDs的临床应用,NSAIDs有抗炎、镇痛、解热作用：1、肌肉-骨骼-关节的疼痛治疗，如骨性关节炎、风湿/类风湿关节炎等。2、阿司匹林预防心脑血管病。3、预防老年痴呆、抗衰老。4、COX2抑制剂对肿瘤的预防治疗。5、短期应用：发热、感冒、头痛、神经痛、牙痛等。,NSAIDs的应用现状,目前NSA
4、IDs是全球使用最多的药物种类之一。全球每天3000万人每天服用NSAIDs，半数以上是大于60岁的老年人。在美国，65岁以上的老年人中，70%以上每周服用1次，约34%每日服用1次。在中国虽无确切的统计数据，但是患有心脑血管疾病、骨关节等疾病需要长期服用NSAIDs治疗的多为老年人群。,阿司匹林,目前阿司匹林已广泛应用于心脑血管病的治疗、二级预防、一级预防。有数据表明，阿司匹林的治疗能使心血管事件的总发生率下降15%，心肌梗死(AMI)和冠心病死亡的危险性总体降低23%。中国每年死于冠心病的患者约500万人，但只有15%的冠心病患者使用阿司匹林。据估算，若100%的冠心病患者使用阿司匹林，每
5、年将避免近100万例死亡。（阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议 2005 中国专家共识),NSAIDs的作用机制,NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制环氧化酶（COX）而抑制花生四烯酸合成PGs。PGs是炎症主要介质，但同时又具备重要生理功能，在保护胃肠粘膜对抗损害方面起重要作用。,NSAIDs的作用机制,COX存在两种异构体:COX-1和COX-2。COX-1:普遍存在于各种组织细胞中（如胃肠粘膜、肾脏、内皮细胞和血小板等），促使生理性 PGs合成以调节正常组织细胞的生理活动。COX-2:在组织受损或其他刺激情况下其表达可急剧 增加，导致PGs过度合成，PGs作为一种重 要炎症介
6、质引起炎症反应。NSAIDs主要通过抑制COX-2发挥抗炎作用，抑制COX-1产生胃肠道等不良反应。,NSAIDs的不良反应,1、胃肠道损害是NSAIDs最常见的不良反应，可以引起消化不良、胃肠黏膜糜烂、胃十二指肠溃疡出血，甚至穿孔。2、肾损害急性肾功能不全、间质性肾炎、水钠潴留、高血钾等。,NSAIDs的不良反应：,3、肝脏损害药物性肝炎、黄疸。4、心血管损害高血压、冠心病和心肌梗塞。5、其它不良反应抑制血小板聚集，抗凝，导致出血。再生障碍性贫血及粒细胞减少。变态反应，表现为皮疹、荨麻疹。过敏反应，表现为哮喘。,最常见的不良反应胃肠道不良反应,1、消化不良症状上腹不适、隐痛、反酸、嗳气、恶心
7、、呕吐、食欲减退等。2、胃肠黏膜糜烂3、胃十二指肠溃疡、出血及穿孔,重点,胃窦黏膜糜烂及出血斑,胃角溃疡,胃溃疡伴出血,最常见的不良反应胃肠道不良反应,4、小肠粘膜损害以NSAIDs肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。严重者可表现为小肠的溃疡、穿孔、梗阻及出血。小肠粘膜损害和胃粘膜损害的发病情况比较，相对少见。,最常见的不良反应胃肠道不良反应,5、大肠黏膜损害NSAIDs对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病变加重，其中以结肠炎最为常见。罕见的报道：1例老年女性服药后发生腹泻和低蛋白血症，病理提示为胶原性结肠炎。,最常
8、见的不良反应胃肠道不良反应,6、食管病变 长期应用可导致反流性食管炎、食管溃疡，严重者可造成食管狭窄。服用NSAIDs人群的胃食管反流症状更多。,反流性食管炎,最常见的不良反应胃肠道不良反应,老年人群NSAIDs胃肠不良反应明显多于其他人群老年人群的骨、关节、肌肉病变多发，多需要服用止痛药物。老年患者心脑血管疾病多发，是抗血小板药物使用的主要人群，故是消化道损伤的高危人群。由于老年胃肠道的生理特点决定其对NSAIDs损伤的防御作用减弱，年龄越高，危险越大。,NSAIDs最广泛的应用是小剂量阿 司匹林长期服用以预防心脑血管疾病,NSAIDs最严重的胃肠副作用是消化 性溃疡所引起的致死性的出血和穿
9、孔,内科医生最须关注的是发病率很高的老年NSAIDs溃疡的特点和防治,关注点,老年NSAIDs溃疡的发病情况,据统计，长期应用NSAIDs者，胃溃疡（GU）的发病率为10%-20%，十二指肠溃疡（DU）的发病率为2%-5%，内镜下溃疡的发生率为14%-44%。NSAIDs能够增加消化性溃疡病的发病率。在美国约5%的DU和25%的GU与NSAIDs有关。有1%-2%的病人在1年内发生上消化道出血，胃、十二指肠梗阻或溃疡穿孔。因出血、穿孔而致死亡的人数至少是不服用阿司匹林病人的3倍。溃疡发生在用药初始3个月内最高，达12%15%。6个月时的溃疡发生率为0.9%，12个月为1.4%。,老年NSAID
10、s相关性溃疡的特点,1、症状不典型，无痛溃疡多见。老年人痛觉迟钝，患病时痛觉症状不典型或延迟出现。老年人具有典型腹痛症状者仅为21.11%消化不良症状多见2、出血、穿孔是老年消化性溃疡的最常见的首发症状常以并发症为首发表现。如出血、穿孔或幽门狭窄时才被发现。,老年NSAIDs相关性溃疡的特点,3、老年性NSAIDs溃疡并发症多，病死率高。60岁以上溃疡患者并发出血为31.9%50%。70岁以上的溃疡随年龄增长，每增加1岁，出血危险性增加7%，死亡率可达12%。,老年NSAIDs相关性溃疡的特点,4、巨大溃疡及高位溃疡者多见老年胃溃疡位置较高，胃体、胃底部为多发部位老年人巨大溃疡者多达10.2%
11、。高位溃疡疼痛可放射至胸、背部，近贲门、小弯溃疡可能有咽下困难和吞咽时疼痛的特点，容易误诊为食管、贲门肿瘤，并注意和心绞痛和心肌梗死鉴别。,老年NSAIDs相关性溃疡的特点,5、老年NSAIDs溃疡合并全身疾病多常合并高血压、冠心病、关节疼痛、糖尿病、前列腺肥大、青光眼、胆囊炎、胆石症等疾病。多种疾病存在多重用药问题，易损伤胃黏膜的防御因素，促使溃疡的形成。老年人并存病比例高达69.1。并存病多常掩盖、忽视胃肠道症状，应该引起重视。,老年NSAIDs相关性溃疡的特点,6、NSAIDs溃疡难治疗和容易复发 老年性NSAIDS溃疡由于动脉硬化等因素，血运差、溃疡深大，故愈合较慢，药物治疗时间更长，
12、愈合质量差且易复发。对不能停用NSAIDs者，更难治疗，更容易复发。,老年NSAIDs相关性溃疡的特点,7、老年NSAIDs溃疡多合并幽门螺旋杆菌感染老年人十二指肠溃疡及胃溃疡的幽门螺旋杆菌（Hp）感染率分别为78.1%及73.7%。Hp感染是老年性溃疡的一个重要的致病因。现在的多数研究认为Hp和NSAIDs是老年消化性溃疡发病的两个独立危险因子。,老年NSAIDs不良反应的预防,1、正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用，避免不必要的长期大剂量使用，不宜使用复方制剂，宜选用单一成分制剂。2、避免不合理的联合用药。对既往有溃疡病史、肝硬化、低蛋白血症、年老、肾功能不全以及高血钾、高血
13、钠等患者尽量避免使用NSAIDs。,老年NSAIDs不良反应的预防,3、伴有Hp感染时应根除（服用NSIDs前）。目前认为Hp感染会增加NSAID引起溃疡的危险。4、COX-2抑制剂能减少胃肠道症状，但不能减少存在高度危险因素的患者出血、穿孔并发症的发生5、不同剂型（如栓剂、肠溶制剂）副作用的发生方面无差异：在应用相同剂量不同剂型的NSAIDs时，发生上消化道出血的危险性无差异。服用低剂量肠溶型和缓释型阿斯匹林者，胃出血的危险性并不比服普通型者低。,老年NSAIDs不良反应的预防,6、重视阿司匹林服用患者症状体征的变化阿司匹林相关消化道损伤的初期临床表现并不典型，容易被忽视，而发生消化道出血后
14、又相当危险，因此对于长期服用NSAIDs的患者尤其是高危患者，应重视消化系统症状，及时诊治及时行胃镜检查确诊。常见症状是反酸、烧心，恶心、呕吐，上腹不适或疼痛，腹泻，呕血、黑便等。,老年NSAIDs不良反应的预防,7、对于高危人群不用或慎用、密切观测 年龄65岁 既往有消化性溃疡史 合并Hp感染 联合抗血小板治疗或抗凝治疗 联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识,老年NSAIDs不良反应的预防,8、药物预防需要长期服用NSAIDs者一般推荐同时服用PPI或黏膜保护剂。（2005年中华内科杂志编委会 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南）PPI：
15、奥美拉唑20mg，每日1次，预防效果肯定,老年NSAIDs不良反应的预防,米索前列醇（喜克溃）是迄今唯一经美国食品和药品管理局（FDA）批准用于预防NSAIDs溃疡的药物，有效率40%以上。疗效并不优于PPI或H2受体阻滞剂（H2RA），且价格昂贵，不良反应发生率达32%，主要为腹泻和胃痉挛,老年NSAIDs不良反应的预防,常规剂量H2RA仅能预防十二指肠溃疡发生，不能预防胃溃疡发生，而NSAIDs溃疡多发生于胃，故常规剂量H2RA作为预防用药不妥，而倍量法莫替丁可显著减少NSAIDs诱发的胃溃疡。倍量法莫替丁适合不能应用PPI时且须短期应用。,老年NSAIDs不良反应的预防,铋剂、硫糖铝等对
16、阿斯匹林所致的急性胃黏膜损伤则无明显的预防作用。但硫糖铝可通过其减少纤维蛋白和蛋白水解作用，增强胃黏膜的止血功能，从而降低阿斯匹林诱发的胃黏膜出血的发生率。,老年NSAIDs不良反应的预防,9、长期服药者应定期监测粪隐血和血常规。10、用药期间发生粪隐血试验阳性，缺铁性贫血，上腹痛和顽固消化不良症状者，均应接受内镜检查，以便及早发现病变并处理。,老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗,1、出现消化不良症状、胃镜检查可见糜烂，未见溃疡者，可应用胃粘膜保护剂，促动力药物治疗。伴反酸、烧心者可质子泵抑制剂(PPI)。2、胃镜检查诊断溃疡者，尽量停用NSAIDs。可根据患者的不同情况决定。3、NSAIDs
17、溃疡者，首选PPI常规剂量(奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑)，也可以选择H2RA（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）。PPI对酸相关性疾病的疗效远高于传统的抗酸剂药和H2RA。,老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗,4、溃疡患者不能停用NSAIDs时，则尽可能减少NSAIDs用量，首选PPI常规剂量或倍量，治疗时间不能少于4-8周。老年患者适当延长疗程至8-12周，90%以上患者溃疡完全愈合。5、大样本的随机双盲对照试验显示在治疗由长期服用NSAIDs所致的消化性溃疡方面，奥美拉唑优于米索前列醇。,老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗,6、NSAIDs溃疡的严重并发症处理：溃疡大出血的处理：密
18、切监测生命体征和循环状况 液体复苏、输血、止血药 内镜下止血：局部注射、热凝止血和机械止血 应用大剂量PPI可降低再出血的发生率、病死率 选择性血管造影、介入治疗 手术治疗 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州)溃疡穿孔处理外科手术治疗幽门梗阻胃溃疡癌变,长期服用阿司匹林者消化道不良反应的相关处理,1、是否停用阿司匹林是否停药需要根据消化道损伤的程度和心脑血管疾病的危险进行个体化评价（应该请心脑血管疾病医生会诊决定）仅消化不良症状抑酸剂、黏膜保护剂治疗。患者发生活动性致命性出血，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，直到出血停止。2、对于消化道损伤不严重，而心脑血管事件却处于高
19、危的患者，如急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES）者，建议继续抗血小板治疗。,3、出血后何时恢复用药,有研究显示，对于心脑血管事件的高危患者，在内镜下止血和PPI治疗24小时后，继续服用阿司匹林组的患者虽然再出血风险稍高，但总病死率降低；而停药组患者心脑血管事件发生率增高。故对服用阿司匹林收益大于风险的患者，需在出血停止后严密监测24小时确认无再发出血时，继续给予阿司匹林治疗，但需要与PPI联合用药，并密切监测出血复发的可能。,面临问题,国内的心脑血管病专家认为阿司匹林的应用还远远不够，但是临床上确实存在乱用情况。如何避免滥用？停药问题：如何与心脑血管病专家、医师进行有效的沟
20、通？如何评估阿司匹林的收益与风险，决定是否停药。随着阿司匹林的临床应用进一步增加，胃肠道损伤的患者会相应增加，老年病医师、消化科医师、心脑血管病医师都会面临挑战。,老年人群的NSAIDs副作用预防的科普知识普及显得非常重要，要认识这把双刃剑。,小结,1、老年人由于器官功能减退，更容易发生NSAIDs胃肠并发症。2、老年NSAIDs溃疡的发病率高，具有症状不典型，巨大溃疡、高位多见等特点。3、NSAIDs药物应用范围广，是临床应用最大的处方药之一，预测在我国的使用量也将会逐年增加，所发生的胃肠严重并发症将进一步增多，对内科医生是一种挑战。4、预防的药物是PPI、H2RA和米索前列醇，常规的胃黏膜保护剂、铋剂无效。5、PPI仍然是老年NSAIDs溃疡的首选药物，H2RA疗效不如PPI。6、发生溃疡出血时应该停用NSAIDs，何时恢复用药要评估风险与效益。,
