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1、高尿酸血症和痛风治疗 中国专家共识,提 纲,痛风与高尿酸血症的定义及发病机制流行病学及其危害诊断标准和分型筛查和预防控制目标及干预治疗切点治疗,一、定义,高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢障碍性疾病高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限痛风:持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征,嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风,痛风的发病机制,二、流行病学及危害,我国发病率逐年升高，特别是经济发
2、达的城市和沿海地区，HUA患病率达5%-23.5%，接近西方发达国家的 水平，男性高于女性，且有一定的地区差异。当尿酸分别为600 umol/L（注：尿酸单位化学换算关系为1mg/dl=59.5umol/L，参照新的文献及临床方便性考虑，本文按1mg/dl=60umol/L进行换算）时，MS的发生率分别为18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈显著正相关1。1 Choi HK.Ford ES.Prevalence of the metabolic syndrome in Individuals with hyperuricemia.Am J Med 2007.120:
3、442-447.,危害,HUA是T2DM发生发展的独立危险因素，T2DM发病风险随着SUA水平的升高而增加2。一项国内的研究发现，HUA者发生糖尿病的风险较SUA正常者增加95%SUA是高血压发病的独立危险因素，二者可能存在因果关系。尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者3。HUA显著增加心血管死亡风险4，可能与HUA降低CHD忠者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronarylntervention，PCI)后血流及再灌注、增加再狭窄的风险有关。SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最
4、直接病因。HUA不能等同于痛风。仅依据SUA水平既不能确定痛风的诊断，也不能排除诊断。2 Jia Z.Zhang X.Kang S.et al.Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus:A mcta-analysis of cohort studies.Diabetes Res Clin Pract.2013.101:88-q63 Cannon PJ.Stason WB.Demartini FE.et al Hyperuricemia Jn prim
5、ary and renal hypertension.N Engl J Med.196b.275:457-464.4 Stack AO.Haniey A.Casserly LF.et al.Independem and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular monality.QJM.20 1 3,1 06:64 7-b58,三、诊断标准和分型,诊断标准：国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性420 umol/L，女性360 umol/L
6、。,分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min（三）混合型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min(注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸每分钟尿量/SUA）,考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率(Ccr)校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：10%为尿酸生成过多型，5%为尿酸排泄不良型，5%l0%为混合型。临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型5。5 Dinccr HE.Dince
7、r AP.Levinson DJ.Asymptomatic hyperuricemia:to treat or not to treat.Cleve Clinic J Med 2002.69:594-608.,四、筛查和预防,HUA的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测SUA，及早发现HUA。避免各种危险因素：（一）饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行SUA检测，及早发
8、现HUA。（三）避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（325mg/d)尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。,五、控制目标及干预治疗切点,控制目标：SUA420 umol/L（男性），360 umol/L（女性）。鉴于大量研究证实SUA水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症的发生风险增加（表1）,建议对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在36
9、0umol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300umol/L以下，以防止反复发作。对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的HUA者，建议仍给予相应的干预方案。,六、HUA的治疗,（一）、一般治疗 1生活方式指导 荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低10%18%的SUA6或使SUA降低7090 umol/L7。1.1 健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，建议见表2。6 Singh JA,Reddy SG.Kundukulam J.Risk factors for gout and prevention:a systematic
10、review of the literature.Curr Opin Rheumatol.201 1.23:192-202.7 Choi HK.Atkinson K.Karlson EW.et al.Purine-rich foods.dairy and prmein intake,and the risk of gout in men.N Engl J Med 2004.350:1093-1 103.,1.2 多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在 每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。1.3 坚持运动，控制体重：每日中等强度运30min
11、以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。,2适当碱化尿液 当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.2-6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。,（二）、积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素 积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。,（三）痛风的治疗路径 HUA治疗是痛风预防和治疗的关键部分，本共识推荐痛风治疗路径见图l。
12、确诊痛风后SUA的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制到360 umol/L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示SUA300 umol/L将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（2周）后开始降尿酸治疗；也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持SUA在目标范围内。,（四）HUA治疗路径见图2。,（五）降尿酸药物的选择 目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇和苯溴马隆。1抑制尿酸合成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors,XOI),1.1 别嘌呤醇：适应证：慢性原
13、发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应月秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内；用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病；用于反复发作性尿酸结石患者；用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。用法及用量：小剂量起始，逐渐加量。肾功能下降时，如Ccr60 ml/min，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为50100 mg/d，Ccr15 ml/min禁用。儿童治疗继发性HUA常用量：6岁以内每次50 mg，每日13次；610岁，每次100 mg，每日13次。剂量可酌情调整。同样需要多饮水，碱化尿液。,注意事项：别嘌呤醇的严重不良反应与所用剂量相
14、关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”。禁忌证：对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,1.2 非布索坦：2009年在美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种治疗HUA的痛风药物非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC），为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。该药的服用剂量为40 mg或80 mg，每日一次。,2增加尿酸排泄的药物 2.1苯溴马隆：适应证：原发性和继发性高尿酸血症，痛风
15、性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人无需减量，每日50100 mg。通常情况下服用苯溴马隆68天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。长期治疗1年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。用法及用量：成人开始剂量为每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用药13周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50100 mg。,注意事项：治疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮
16、水量不得少于15002000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。定期测量尿液的酸碱度。不良反应：可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为1/17000。禁忌证：对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20 ml/min）及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,2.2 丙磺舒：适用于痛风。用法及用量：成人一次0.25 9，每日2次，一周后可增至一次0.5 9，每日2次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药
17、物用量，原则上以最小有效量维持。注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖荮同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每口2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱
18、或其他非甾体抗炎药治疗。,3尿酸酶(uricase)尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase)，又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者；聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，静脉注射使用。二者均有快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者；培戈洛酶(Pegloticase)，一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,4联合治疗 如
19、果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。,5降尿酸药虚持续使用 研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作6、8，共识建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。8 Masbernard A.Giudicelli CP.Ten years experience with benzbromarone in the management of gout and hyperuricaemia.S Afr Med J.1981.5q:701-706.,6中药治疗 中药治疗痛风及HUA日益受到关注。中药具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低SUA的作用，但仍需设计严谨的循证医学证据。,谢谢！,
