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1、药物化学学习中心： 专 业： 学 号： 姓 名： 一、名词解释：1. 脂水分配系数: 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的摩尔浓度和水相中的摩尔浓度的比值。2. pKa：酸性物质电离平衡常数的负对数。3. 肝药酶：存在于肝细胞平滑内质网脂质中的微粒体酶，是药物代谢最重要的酶系统。4. 优势构象：有机化合物分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。5. SNRI：5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂。6. 阿片受体：存在于中枢神经系统中麻醉性镇痛药的
2、作用靶点，分多个亚型。7. 部分激动剂：与受体有一定的亲和力，但内在活性低，产生较弱的生物效应的化合物。8. 受体阻滞剂：是能选择性地与肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对受体的激动作用的一种药物类型。9. 钙通道阻滞剂：又称钙拮抗剂，是一类主要作用于心肌和血管平滑肌细胞膜上的电压依赖性钙离子通道， 选择性地阻滞Ca2+经钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物而引起心血管等组织器官功能改变的药物。10. 钠通道阻滞剂：抑制Na+内流，抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度，减慢传导，延长有效不应期，具有抗心律失常作用。11. 血管紧张素转化酶：是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的关
3、键酶，催化血管紧张素I转化为血管紧张素II，并能催化具有舒张血管作用的缓激肽水解，从这两方面导致血压上升。12. HMG-CoA：羟甲戊二酰辅酶A，为内源性胆固醇合成的限速酶。13半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础,对其结构进行改造后,所得到的新化合物,称为半合成抗生素,14抗代谢学说（代谢拮抗原理）:使用与正常代谢物结构类似的化合物，使其参与正常的代谢过程生成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长的原理叫抗代谢学说。15蛋白同化激素：是指同化类固醇（anabolic steroids），即由雄激素（androgens）衍生出的一系列人工合成类固醇化合物，是一类外源性的以蛋白同化
4、作用为主的甾体激素，属雄激素家族，雄性化作用（androgenic effects）显著减弱，而蛋白同化作用（anabolic effects）增强。16非特异性结构药物: 药物的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物的理化性质的影响的药物17特异性结构药物: 指药物的作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及立体结构其活性与化学结构的关系密切的药物。其作用与体内特定的受体的相互作用有关18药效结构: 保持药物活性所需的最简单的化学骨架叫药物的基本结构。19受体：是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导
5、致该信号物质特定的生物效应。20合理药物设计:根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物21“Me-too”: 具有自主知识产权，药效和同类的突破性的药物相当的药物22生物电子等排体: 具有相似的理化性质并产生相似生物活性或相反生理效应的基团或分子23前药: 将有活性的药物用化学修饰的方法改造成在体外无活性的药物后称为前药。24软药: 当在体内发挥作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒的代谢物。25. 药物化学: 是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物与分子与机体细胞之间相互规律的综合性学科。26. 激动剂: 与受体结
6、合并激发受体产生相应药理效应的化合物27. COX-2: 环氧化酶-2选择性抑制剂具有良好的镇痛作用和抗炎作用，而且几乎没有胃肠道反应.28. 孤儿受体: 在体内尚没有发现内源性配体的受体二、简答题： 1. 试述异戊巴比妥的合成路线采用巴比妥类药物的合成通法，即用并二酸二乙酯合成法。在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与尿素关环缩合而成。合成路线如下：2. 试述苯二氮卓类镇静催眠药的构效关系（1） 苯二氮卓分子中七元亚胺内酰胺环为活性必需结构（2） 在7位引入强吸电子取代基时，活性明显增强，且活性随取代基吸电子性的增强而增强，其次序为NO2 Br CF3
7、 Cl。（3） 5-位苯环上的取代基是产生药效的重要结构因素之一，5位苯环的2位引入体积小的吸电子基团如Cl、F等，可使活性增强。（4） 1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下容易水解开环，这是该类药物不稳定、作用时间短的原因。（5） 在苯二氮卓环1,2位上骈合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力，活性增强。3.试述苯妥英钠的合成路线两分子苯甲醛在氰化钠的存在下发生安息香缩合，安息香的羟基被氧化成酮后与尿素发生缩合和重排反应，在氢氧化钠的条件下进一步环合生成苯妥英钠。4. 盐酸氯丙嗪注射液在日光下会发生什么变化？病人使用盐酸氯丙嗪后在强烈日光照射下可能发生什
8、么问题？为什么？（1） 该注射液在日光下变质，pH值下降（2） 病人用药后在强烈日光照射下发生严重的光毒化反应。原因如下：5. 试简述丙咪嗪类药物的结构特征与吩噻嗪类化合物的结构相比较，丙咪嗪可看成以乙撑基取代吩噻嗪的硫原子的含氮七元环。氮原子上连接N,N-二甲基丙胺。6. 试述吗啡类化合物的构效关系吗啡的构效关系研究表明，17位的叔胺氮原子是影响镇痛活性的关键基团，不同取代基的引入，可使药物对阿片m受体的作用发生逆转，由激动剂变为拮抗剂。修饰3-位酚羟基、6-位醇羟基以及78位双键得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。7. 举例说明镇痛药的几种不同的受体
9、结合模型阿片受体的三点结合模型认为受体包括三个部分：一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合；一个阴离子部位能和药物的正电中心以静电结合；一个方向合适的空穴与哌啶环相适合。四点结合模型认为，阿片受体除了上述三个结合位点之外，还存在另一个亲脂性部位，从而增加药物与受体的亲和力，从而也解释了埃托啡活性高的原因。后人提出了五点结合模型，即，除了三点结合模型中的三个结合位点之外，阿片受体还存在两个辅助的连接区，一个两个辅助的连接区：一个为激动剂结合位置，一个为拮抗剂结合位置。 该理论认为：药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合。哌啶环上的叔胺氮原子上的取代基可以位于a键或
10、e键位置，纳洛啡由于其烯丙基既可以与拮抗剂位置结合又可以与激动剂位置结合，因此表现为部分激动剂。但纳洛啡拮抗作用强，激动作用弱。纳络酮由于14位羟基的存在而产生空间位阻，阻止烯丙基处于a键位置，使应完全处于e键位置，所以是一个完全拮抗剂。8. 试述普萘洛尔的合成路线 本品的合成是以a-萘酚与氯代环氧丙烷反应，然后与异丙胺缩合、成盐制得。9. 简述硝苯地平的合成路线本品的是采用Hantzsch法合成，以邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯、氨水缩合得硝苯地平。10. 试述盐酸美西律的合成路线本品合成采用2,6-二甲基苯酚和环氧丙烷原料，经缩合、氧化、氨解还原制得。11. 试述血管紧张素转化酶抑制剂的构效关
11、系 针对ACEI的构效关系表明： (1)有效的ACEI必须与ACE的作用底物AngI具有相似的结构部分：末端氨基酸部分为L-构型，若为D-构型抑制活性会减少1001000倍。(2)分子中必须有与ACE阳离子部分结合的能解离为阴离子的基团，即末端氨基酸部分的羧基；有能与ACE形成氢键的基团，即酰胺部分的羰基；具有能与ACE的锌离子结合基团，如巯基、羧基、磷酸基等。 (3)分子中含有疏水性基团，如芳烃基、脂烃基，可使药效增强，并可改变药代动力学参数。 (4)将巯基、羧基、磷酸基酯化可增加稳定性，延长作用时间，降低副作用，制得可供口服的前药。12. 简述NO donor drugs扩血管的作用机制。
12、 鸟苷酸环化酶 NO NO供体 GTP cGMP 激活 cGMP蛋白激酶 肌凝蛋白 去磷酸轻链肌凝蛋白 血管松弛扩张 缓解心绞痛等疾病 (或用文字表述也可得分)N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到
13、正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。13简述磺胺类抗菌药的抗菌机制和甲氧苄啶抗菌增效机制。磺胺类药 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（PABA）是细菌生长过程中合成二氢叶酸的必需原料，磺胺类药与PABA分子形状、大小和电荷分布十分相似。磺胺药与PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生成而产生抑菌的作用。甲氧苄啶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，磺胺类药物的抗菌增效剂，使其抗菌作用增强数倍至数十倍，使对细菌的耐药性减少14. 根据肾上
14、腺素的结构讨论这类化合物的稳定性。写出肾上腺素结构它们可以发生氧化和消旋化由于分子中含邻二酚羟基，已发生氧化反应侧链醇羟基在酸性条件下发生消旋化15. 试通过药物与受体的结合模式说明为什么美沙酮具有与吗啡相同的镇痛活性。写出吗啡和美沙酮的结构吗啡受体的结构为：具有一个与芳香环结合的平坦区 一个与正离子结合的负离子区 一个合适的空穴与乙基侧链结合吗啡类药物是通过苯基哌啶构象与受体结合虽然美沙酮为开链结构的化合物物，但它通过分子中的羰基碳原子与氮原子间的静电引力使得分子保持了苯基哌啶的构象，故能产生与吗啡相同的作用。16. 写出氟哌啶醇的结构并指出其构效关系。写出结构哌啶环4位应有取代基F原子取代
15、活性最好哌啶环必需结构羰基和氮原子之间相隔3个碳原子最好羰基被还原或被其他原子取代活性下降羟基不是必需集团17. 写出生物烷化剂在体内抗肿瘤的作用机制 烷化剂的基本结构为它在体内经过下列过程产生抗肿瘤作用。当它们与肿瘤组织中的生物大分子结合时，使生物大分子死亡。18. 18.简述喹诺酮类化合物的构效关系。喹诺酮类药物的基本核是： 1位取代基R对抗菌活性贡献大。 3位羧基和4位羰基是活性必需基团。 2位引入取代基活性消失或减弱。 5位除氨基取代外，均使活性下降。 6位取代基对活性影响很重要，以F取代最佳。 7位引入取代基可明显增强活性其中哌嗪基最佳。 8位引入取代基增强对紫外光的稳定性，减少光毒
16、性。三、分析题： 1. 巴比妥药物是主要的镇静催眠药，其作用主要与理化性质相关，试简要回答下面问题。（1） 画出苯巴比妥的分子结构式（2） 为什么巴比妥酸无镇静作用，而苯巴比妥则有镇静作用？在生理pH条件下，前者绝大部分以离子形式存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用，而后者只有部分以离子形式存在，故能透过细胞膜和血脑屏障，有镇静作用（3）为什么结构中5-位取代的两个取代基碳的总数为4-8为最好？脂水分配系数与药物作用密切相关，有亲水性才能在水中转运，有亲脂性才能透过血脑屏障，该结构中两个取代基碳的总数为4-8时，脂水分配系数最合适，具有良好的镇静催眠作用。（4）5-位取代基为饱和直链烷
17、烃或苯环与取代基为支链或不饱和烃时，要效有何差别？前者不易被代谢氧化成水溶性物，难以通过肾脏排出，停留在体内时间长，因此药物作用时间长；而后者易氧化，易排出，故作用时间短。（5）在结构中酰亚胺氮原子上引入甲基，药效有何变化？降低酸性，增加脂溶性，起效快。（6）将结构中的氧原子以硫原子替代，药效如何变化？脂溶性增加，起效快。2. 试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因答： 镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。
18、唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。3. 请叙述说普罗加比作为前药的意义答： 普罗加比在体内转化成一氨基丁酰胺，成GABA(一氨基丁酸)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。4. 试分析氯丙嗪的结构改造的方向。答： 氯丙嗪有较强的安定作用，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精
19、神病，但副作用较大，为了使中枢神经抑制作用与抗组胺作用分开，对吩噻嗪类进行了结构改造。结构改造的部位集中在三环上的取代基、10位N上的取代基及三环的生物电子等排体等三方面，并在结构改造中总结出吩噻嗪类药物构效关系。（1） 增长侧链：酯溶性增加，抗精神病作用较强。如奋乃静：以碱性哌嗪置换其侧链二甲氨基。侧链含羟乙基哌嗪的药物，常与长链脂肪酸成酯，成为供肌肉注射的长效药物，如氟奋乃静庚酸酯（Fluphenazine enanthate）和癸酸酯（Fluphenazine decanoate），可每隔2-3周注射一次，而哌泊塞嗪棕榈酸酯（Pipothiazine palmitate）则长达每月注射一
20、次。（2） 噻吨类：酚噻嗪环中N原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，cis-异构体是trans-异构体的7倍。 （3） 硫原子：被电子等哌替-CH2-CH2-, -CH2=CH2-取代，成为三环抗抑郁药。5. 试分析选择性的5-HT重摄取抑制剂类药物并无相似结构的原因答： 一般与特定的受体结合（受体激动剂和拮抗剂）或与酶结合（酶抑制剂）的药物，因需要与受体和酶的空间上相适应，在电性效应上互补，同类药物都有一些共同的结构，一般为药效结构，但重摄取抑制剂不需与受体或酶结合，有多个作用的环节的可能，如阻碍吸收，或与5-羟色胺复合影响吸收等。这在药物将诶狗上午特异性的要求，故该类药物无相似的结构。6
21、. 根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？答：从吗啡的机构可以看出，吗啡的分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基被甲醚化。就反应机理而言，酚羟基与中兴三氯化铁反应而显紫堇色，而醚在同样条件下不参与反应。但醚在浓硫酸加热的条件下，醚键发生端粒重新生成酚羟基，生成的酚羟基又可以与三氯化铁发生显色反应。7. 合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？答：合成镇痛药按结构分为：氨基酮类、吗啡烃类、苯吗喃类以及哌啶类。它们没有吗啡的五环结构，但都具有吗啡类
22、镇痛药的基本药效团，即：分子中具有一个平坦的芳香结构；有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，且碱性中心和平坦将诶狗在同一平面；含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。故合成类镇痛药也具有类似吗啡的镇痛作用。8. 试分析受体阻滞剂的构效关系答： 受体阻滞剂一般具有与肾上腺素类药物相似的基本骨架，：（1） 一般n=0或1：n=0为苯乙醇胺类结构类型，n=1为芳氧丙醇胺类结构类型，芳氧丙醇胺类比苯乙醇胺类结构的受体阻断作用强。（2） 芳环和芳环上的取代基类型对阻断作用影响不大，芳环可以是苯环、芳稠环、杂环或脂肪不饱和杂环等，环上可有吸电或斥电取代
23、基，芳环体积太大或环上取代基数目太多作用均下降。但取代基的位置对阻断作用的活性及选择性有一定的影响，其构效关系较复杂。（3） 侧链碳上无取代，若有甲基取代，阻断2受体的作用选择性增加。碳上的羟基为必须基团，若被取代或醚化作用消失，若制成相应的酯可延长药物作用时间。、碳之间再插入碳原子活性消失。（4） 侧链碳为手性碳原子，两个光学异构体的活性相差较大。在苯乙醇胺类结构中，碳原子为R型异构体较S型异构体活性高。在芳氧丙醇胺类结构中，碳原子为S型异构体较R型异构体活性高。（5） 氮原子上的取代基R为不同烃基活性不同，活性次序为：叔丁基异丙基仲丁基、异丁基。氮原子上双取代或季铵化活性减弱。9.试分析地
24、尔硫卓的构效关系答： 通过对地尔硫卓的构效关系研究发现，发挥强二持久的扩张冠脉作用的基本基团有：2位上的4-甲氧基；3位上的乙酰氧基或乙氧羰基；5位上的二甲氨基乙基；2位上或3位上的氢；D-cis构型。10. 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途答： 盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4
25、-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达3344天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对、受体也有非竞争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。11. 以氯沙坦为例，简要分析血管紧张素II受体拮抗剂的构效关系答： 根据氯沙坦结构改造产物的作用特点，总结出其构效关系如下图所示：12. 洛伐他
26、汀为何称为前药? 试分析并说明其代谢物的结构特点。答：Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、
27、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。13合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？相同点：合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂
28、没有；一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。 14. 叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路。生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂。Atracurium Besilate具有分子内对称的双季铵结构，在其季
29、铵氮原子的位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。在体内生理条件下Hofmann消除反应可简示如下：x=吸电子基团15. 结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或
30、毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性受体激动剂，对a受体几无作用，对心脏的1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。16. 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中
31、的氨基、苯环及其上酚羟基、-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S构型异构体因其一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。5、 经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择
32、性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。17. 经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗
33、剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。18. 经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。若以ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar)N一部分用Ar(Ar)CHO一代替就成为氨基醚类；用Ar(Ar)CH一代替
34、就成为丙胺类，或将氨基醚类中的O去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar(Ar)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar(Ar)CHN一代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。19. 从Procaine的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因。Procaine的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加
35、速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3.55.0，低温灭菌（100，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。20试举例说明半合成青霉素（耐酸、耐酶、广谱青霉素）的结构改造思路。青霉素结构上在6 位侧链的碳上被吸电子基取代，降低了侧链-CONH-上的O的负电荷，阻止了它向-内酰胺环的-CO-转移电荷，阻碍了青霉素在酸性条件下酰胺基电子转移而分解的反应。例如非奈西林、阿度西林等。在侧链中引入大的基团，如引入三苯甲基，大基团的存在阻碍了青霉素与-内酰胺酶的结合，而使青霉素不被
36、酶水解，而保持了青霉素的抗菌活性。例如苯唑西林、氟氯西林等。发现青霉素6位侧链上的氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。侧链上引入氨基，对革兰氏阴性菌有一定作用，发展了广谱的半合成青霉素，如氨苄西林、羟氨苄西林（阿莫西林）。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链。羧苄西林、磺苄西林。21举例说明天然雄性激素睾酮结构改造得到蛋白同化激素的主要方法。雄性激素结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素，雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用。雄性活性的结构专一性很强，对天然雄性激素睾酮（Testosterone）的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加：如19去甲基；A环取代；A环骈环等修饰。 如：
37、 2-位上加一个羟甲烯基得到蛋白同化激素康复龙； 19位去甲基，17位OH苯丙酸酯化得到蛋白同化激素苯丙酸诺龙等。22. 分析比较青霉素G和头孢菌素C的稳定性差异。（1）四元环骈合六元环的稠合体系，受到的环张力比青霉素母核的环张力小；（2）头孢菌素分子结构中C2、C3之间的双键可与N1的未共用电子对共轭，N1的电荷密度降低，也就降低了对H+进攻的敏感性，比青霉素更稳定。（3）从立体结构看：青霉素类环上N向外突出，易受到外界因素（如亲核试剂、亲电试剂或酶）的进攻；头孢菌素类环上N向环内凹，受到周围基团的位阻保护而稳定性更好。23.以罗红霉素、阿奇霉素、氟红霉素及克拉霉素为例分析说明红霉素的结构改
38、造方法和效果。 （1）C9改成肟，可增加其稳定性，C9肟羟基取代后，明显改变药物的口服生物利用度，口服时给药时体内抗菌活性较好，毒性较低。例如，罗红霉素，它具有较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强6倍，组织中分布广，特别是在肺部组织中的浓度比较高。（2）将N原子引入到大环内酯骨架中，得到含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物阿齐霉素，有更强的碱性，对许多G-杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。（3）C9 羰基的位（8）引入电负性较强的氟原子，得到氟红霉素，增加了稳定性。 （4）C6位羟基甲基化，增加酸中稳定性。例如克拉霉素，耐酸、血药浓度高而持久，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体
39、等病原微生物有效，体内活性比红霉素强2-4倍，毒性低2-12倍，用量较红霉素小。24.分析说明局麻药普鲁卡因与磺胺药合用对药效产生什么样的影响？两者结合用会降低药效。磺胺药的作用机制是基于对氨基苯甲酸（PABA）是细菌生长过程中合成二氢叶酸的必需原料，磺胺类药与PABA分子形状、大小和电荷分布十分相似，与PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生成而产生抑菌的作用。局麻药普鲁卡因普鲁卡因具有对氨基苯甲酸的结构，水解产生对氨基苯甲酸（PABA），与磺胺类药物合用会降低磺胺类药物在体内的优势，使其抑菌能力下降。25.比较第一代和第二代磺酰脲类合成降糖药的结构特点、体内代谢及作用特点的差异。第一代降糖
40、药结构特点：具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同的取代基，导致药物的作用强度及维持时间不同。代谢方式：第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化。第二代降糖药结构特点：苯环上磺酰基的对位引入较大的侧链结构，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。代谢方式：与第一代有很大不同，主要方式是脲基末端脂环的氧化羟基化而失活。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。26.指出己烯雌酚的活性异构形式，说明己烯雌酚为何具有雌二醇的生理活性。活性异
41、构形式：反式。它满足雌激素活性基本要求（分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（O、=O、NH等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm）。反式己烯雌酚符合这个条件。27 分析说明烷化剂抗肿瘤药和青霉素类抗菌药为什么具有不可逆的作用特点？-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸，竞争性的和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子
42、的基团（如氨基、巯基、羟基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。28、写出组胺H2-受体拮抗剂的构效关系。写出H2受体拮抗剂结构通式或任意一个H2受体拮抗剂结构其有三部分组成：A、碱性杂环或碱性基团取代的芳香杂环 B、平面型的脒脲基团 C、A、B两者之间由四个碳原子的链连接29、请叙述非甾体抗炎药塞利西布类药物的构效关系？ 甲基以氟取代最佳（1分） 吡咯环可以是各种五元环（1分） 五元环上（三氟甲基位置）连接一个吸电子基团（1分）30、试以扑炎痛为例，说明药物化学对药物进行结构修饰的目的及方法。写出扑炎痛的结构扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过拼合原理修饰得到的药物它通过酯
43、键将阿司匹林的羧基成酯，降低了阿司匹林的胃肠副作用。它在体内水解释放出阿司匹林和扑热息痛，它们均为解热镇痛药，可以发挥协同作用。成酯是药物化学常用的结构修饰手段，这样修饰后得到的药物常可以降低药物的毒副作用或提高药物的疗效4、用前药原理解释环磷酰胺的作用机理。前药原理是：体外无活性的药物在体内经酶促或非酶促转化为有活性的药物。环磷酰胺在体内的转化过程如下其中，正常组织中可以将相应的中间产物转化为活性或活性很低的产物，肿瘤组织不能，因而这些中间体继续转化为细胞毒性产物。环磷酰胺的作用机理为：环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化及代谢所得具有细胞毒性烷化作用的乙烯亚胺离子发挥抗肿瘤作用。其作用机理是所生成的活性亲电性基团化合物以共价键与DNA相联或与DNA双螺旋链交联后干扰DNA的复制或转录，这种过程对迅速分裂的恶性肿瘤细胞比正常的组织更占优势，从而起抗肿瘤作用。
