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1、镇痛药物研究进展,Qi Zhang Ph.D,纲要,疼痛的概念和分类疼痛产生的神经基础和机制镇痛药的种类和各类的进展,疼痛的概念,疼痛(pain)是组织损伤或潜在损伤时引起的一种不愉快的感觉和情绪性体验(IASP,International association for the study of pain)组织损伤是定义疼痛的“金标准”疼痛是第五大“生命体征”疼痛发病广泛,治疗不充分,影响深远,疼痛的分类(时间分类),急性疼痛 慢性疼痛 持续时间短 持续时间长 病因明确 病因可能不明 可估计预后 预后不明 常规镇痛药物治疗 多学科综合治疗,疼痛的分类(病理生理学角度),伤害性疼痛：组织损伤引
2、起的疼痛神经病理性疼痛：起源于外周或中枢神经系统的病变或功能障碍所致的疼痛 癌症痛伤害性疼痛 神经病理性疼痛定位准确 定位不明 与组织损伤有关 与神经功能紊乱有关正常感觉 异常感觉 常规镇痛药物治疗 多学科综合治疗,疼痛的神经通路,疼痛的产生:外周伤害性感受器疼痛的调制:脊髓对痛觉加工处理疼痛的形成:中枢皮层,图1.伤害感受器转化痛觉信息的机制和参与的分子.缩写:PAF：TNF-a，肿瘤坏死因子-a;TTX-R：对河豚毒素不敏感;PKA：蛋白激酶A;PKC：蛋白激酶C;GIRK,G-蛋白耦联内向整合K+;ASIC：酸敏感离子通道;NGF,神经生长因子;LIF,白血病抑制因子；IL-6,白介素-
3、6,图2.脊髓内感觉处理过程中所涉及的神经化学示意图,疼痛的中枢,丘脑-痛觉的重要中转扣带回、海马和下丘脑疼情绪产生皮层的痛觉整合，感受和分辨痛觉,疼痛的药物市场,亚类 市场规模(亿美元)偏头痛 30癌性疼痛 19术后疼痛 12后背痛 7.25骨关节疼痛 4,临床用于镇痛的主要药物,吗啡类NSAIDNMDA受体拮抗剂三环类抗抑郁药抗惊厥药膜稳定药：利多卡因5-HT受体激动药：曲坦类药物（抗偏头痛的主要药物）,NSAID研究进展,历史 阿司匹林(第一个NSAID)到目前已经有100余种药物,是仅次于抗生素的一大类药物,至今仍然是镇痛的主要药物之一.1971药理学研究突破:COX 1990年发现C
4、OX-2最新进展 新一代的COX-2特异性抑制剂,代表药物是罗非昔布和赛来昔布,全面认识NSIAD,心血管副作用 昔布类药物心血管危险性增加,是罗非昔布撤市的主要原因消化系统问题 昔布类药物显著优于传统NSIAD,但是并不完全没有消化道副作用泌尿系统问题 在肾脏系统安全性方面,昔布类药物安全性并不明显优于传统的NSIAD,阿片类药物研究进展,最古老有效的镇痛药 主要代表药物：吗啡、可待因、杜冷丁、芬太尼、美沙酮、丁丙诺非、羟考酮、曲马多、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮等主要分类 按来源分：天然吗啡类、半合成和合成吗啡类 合成按化学结构分：苯哌啶类（杜冷丁）、吗啡烷类、苯并吗啡烷类、二苯甲烷类 按激
5、动剂和拮抗剂分类：激动药，部分激动药和拮抗剂 按效价分类:弱效、强效吗啡类药物 按作用时间分类：短效和强效类药物,阿片类药物研究进展,成瘾性和副作用 呼吸抑制 胃肠道副作用：便秘 镇静和认知功能障碍 恶心呕吐 皮肤搔痒新的制剂和新的新的化合物 Kadian NT（Alpharma公司产品）是硫酸吗啡缓释胶囊，胶囊的核心为纳曲酮一种阿片受体抑制剂。Oxytrex（疼痛治疗药物）也使用了类似Kadian NT的设计，其活性物质为羟考酮 Remoxy，是一种持续释放的羟考酮口服凝胶胶囊，采用了一种不同的方法：使胶囊具有抗压和抗溶解作用，因此无法突然间提取出全部剂量的羟考酮 NRP-290，目前在I/
6、II期临床试验中，这是一个赖氨酸修饰的阿片前体药物，经生物转化后具有活性，这种前体药物只有在胃肠道中经酶分解才会被激活，静脉给药和鼻内给药均不发生转变。NMTX,治疗阿片类药物诱发的便秘,曲马多(trimadol),独特的药理机制：阿片受体激动剂和5-HT，去甲肾上腺素再摄取抑制剂独特的化学成分：（+）-曲马多和（-）-曲马多，两者协同非管制药物中度镇痛，广泛应用与各种疼痛，其独特的作用使其对神经病理性疼痛作用尤佳与对乙酰氨基酚有协同作用（氨酚曲马多）,主要的普坦类药物,英文商品名(通用名)中文通用名 生产厂家 处方量份额 Imitrex(sumatriptan succinate),舒马曲普
7、坦 GSK 51%ZOMIG(zolmitriptan).佐米曲普坦 阿斯利康 11%Maxalt(rizatriptan)利扎曲普坦 默克 16%RELPAX(eletriptan HBr).氢溴酸依来曲普坦 辉瑞 14%Amerge(Naratriptan)纳拉曲坦 GSK 3%Axert(almotriptan)阿莫曲普坦 强生 3%Frova(frovatriptan)夫罗曲坦 Endo 2%,用于神经病理性疼痛的药物,三环类抗抑郁药物抗癫痫类药物A2肾上腺素受体激动剂局部麻醉药,最新的镇痛药物,ASIC抑制剂TRPV抑制剂 Na通道阻滞剂钙通道阻滞剂NMDA受体抑制剂,MajpjMV
8、cyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZS3bpLCkYH1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYVQt9zk3rp3qLnf02FovEXxVRxjCcFRNpp
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