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1、APASL 2012年CHB处理指南解读,内 容,相关背景及概念CHB治疗是一个长期过程 抗病毒治疗建议初治药物选择原则,相关背景及概念,背景介绍,2012年2月亚太肝脏研究学会（APASL）发布了备受关注的更新版2012年亚太地区CHB处理指南（简称2012指南）新版指南提出17条推荐意见，涉及CHB治疗前的病情评估、治疗时机、用药选择、疗程决策、病情监测、特殊情况的处理等，并增加了关于肝癌合并HBV感染者的处理推荐意见与2008年的指南相比，2012指南的内容更加丰富和完善。更新的重点内容包括治疗决策、疾病状态评估等当前的争论热点2012指南紧密结合亚太地区的流行病学特点及医疗现状，是一套
2、具有亚太地区特色的CHB防治管理共识,有关“病毒学应答”的概念,维持应答：HBV DNA血清学低于检查水平，HBeAg血清学转换完全应答：对于HBsAg缺失的维持或持续应答病毒学复发：治疗停止时，血清学HBV DNA2 000 IU/ml临床复发：病毒学复发及ALT2xULN持久应答：停药后未发生临床复发,证据及推荐意见分级,推荐力度分为2种：A、强力推荐；B、一般推荐,CHB治疗是一个长期过程,2,1,3,从疾病进展情况看,从发病机制看,从CHB治疗目标看,CHB治疗是长期过程,从发病机制看CHB治疗是长期过程,新指南再次强调了闭合环状DNA（cccDNA）是HBV持续感染的关键因素理由：-
3、HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）半衰期长，且现有的抗病毒药物仅能有效抑制外周血中的HBV DNA，对细胞核内cccDNA的影响甚微，因此其存在是HBV持续感染而难以根治的重要原因，使大多数患者接受抗病毒治疗后并不能彻底清除病毒-有研究显示：即使治疗后HBsAg消失，仍有79%患者的肝内可检出cccDNA 结果：为了完全清除病毒，必须进行长期治疗,从疾病进展看CHB治疗是长期过程,HBV持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚至肝硬化的发生 肝纤维化是一个缓慢进展的过程，如在此期间能予足够长时间的抗病毒治疗，有效去除导致纤维化的因素，肝纤维化甚至是肝硬化都有可能有所消退，并可减少肝癌发生风险
4、为了去除导致肝纤维化因素，CHB必须长期治疗有效,从治疗目标看CHB治疗是长期过程,新指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重要性-治疗首要目标：持久抑制HBV复制-短期治疗目标：达到“初步应答”，即HBeAg血清学转换 和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢复正常，预防肝脏 失代偿，达到“持久应答”，降低肝脏炎症坏死和肝纤维 化的发生-最终治疗目标：预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝 硬化和（或）HCC，并延长生存期为了使患者长期获益，必须进行长期治疗,新指南总体治疗目标的变化,变化：删除了2005年指南的“消除HBV”提法历史：2005年版起草过程中讨论用词-“清除（eradicat
5、ion）”-“消除（elimination）”观点：对关于CHB抗病毒治疗疗程的看法更加趋于 延长理由：目前抗病毒治疗只能抑制病毒而不能彻底清 除病毒结果：强调长期治疗而不停药,慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.慢性乙型肝炎防治指南.2010年12月10日,抗病毒治疗建议,药物治疗前评估,更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和沟通强调对可能发展为严重或进展性CHB的患者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越好对一时还不可能发展为CHB的患者，则应加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗,1.适应证2.药物的选择3.疗程,4.监测5.耐药处理6.停药指征,抗
6、病毒治疗的建议,治疗适应证：新版指南未作修改,对于病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在进展期肝纤维化或肝硬化。这些患者应接受密切随访，且每36个月进行HCC监测对于存在病毒血症、ALT达正常上限或轻微升高、年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估，除非患者已有肝硬化的临床证据HBeAg阴性携带者如ALT持续正常、HBV DNA为2 000 20 000 IU/ml，出现严重肝组织病变的情况极少，故不需肝活检，也不需抗病毒治疗，但在3年里需经常接受检查再次治疗的适应证，与初始治疗适应证相似,抗病毒治疗时机,HBV对于慢性HBV感染者，如果患者血清AL
7、T水平持续升高（两次监测间隔必须至少1个月）2 正常值上限（ULN），同时HBeAg阳性者HBV DNA20 000 IU/ml，或HBeAg阴性者 HBV DNA2 000 IU/ml对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗对于即将出现或已出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察36个月以确认治疗的必要性,抗病毒治疗药物的选择,对于未出现肝功能失代偿的患者，常规干扰素（IFN）或聚乙二醇干扰素（Peg IFN）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均可作为初始治疗的选择在年轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠前，建议优
8、先选用以干扰素为基础的治疗方案在核苷（酸）类药物中，恩替卡韦和替诺福韦应作为优先选择的药物（一线药物）,疗 程,核苷（酸）类似物的疗程常规干扰素的疗程,核苷类似物抗病毒治疗疗程,核苷（酸）类似物抗病毒治疗的疗程，2012指南与我国2010版指南类似当采用核苷类似物抗病毒治疗时-如果HBeAg阳性患者至少持续12个月出现HBeAg血 清学转换伴HBV DNA检测不到，则可考虑停药-对于HBeAg阴性但HBsAg仍阳性患者的疗程尚不清 楚，但在治疗至少持续2年，并且在间隔至少6个月 的3个不同时间点均检测不出HBV DNA的情况下，可考虑终止治疗-注：与我国2005及2010版指南一致,干扰素抗病
9、毒治疗疗程,建议HBeAg阳性患者治疗46个月，HBeAg阴性患者至少治疗1年。对于Peg IFN，推荐的疗程为 12个月我国指南建议HBeAg阴性患者的Peg IFN疗程至少持续12个月对于HBeAg阴性及阳性患者，2012共识与我国2010年指南均建议用胸腺肽治疗6个月,表1 2012版指南对于初治采用核苷类药物进行抗病毒治疗过程中的监测及管理,注：2012版指南更加重视治疗过程中的监测及管理,表2 2012版指南治疗过程中安全性检测方面（包括核苷类及干扰素类）,对ALT水平正常或处于12倍ULN患者的监测频率提出明确要求：对ALT水平正常者，可36个月监测一次；对ALT水平处于 12倍U
10、LN的患者，则应13个月监测一次。,表3 核苷（酸）类似物耐药处理,口服抗病毒药物停药指征,HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药（II A）HBeAg阴性患者，如HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBV DNA(IIA)，可以考虑终止治疗对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA),初治药物选择原则,初治治疗药物的
11、选择,在长期管理和总体目标的实现中占据主要地位初始药物选择应综合考虑：药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性使用最强抗病毒疗效的药物选择耐药基因屏障高的药物,初治推荐ETV为一线用药,指南对推荐等级给出了明确建议，ETV和TDF被优先推荐，充分体现了亚太专家对初治药物选择的观点更新，强效低耐药是初治药物选择的原则 由于TDF用于慢性CHB抗病毒治疗的适应证尚未在我国获批，因此对ETV的了解和临床应用数据格外令人关注,ETV 临床研究数据显示,ETV 期临床研究数据显示，治疗5年HBV DNA 300 copies/ml 的患者比例高达94%亚太地区临床实践数据显示:ETV 0.5
12、 mg治疗3年后，24%44%的患者出现 HBeAg转换，83%90%的患者HBV DNA不可测；即使对于治疗48周部分病毒学应答患者，继续ETV治疗,96周时高达81%的患者可达到HBV DNA 水平不可测，且无耐药发生ETV具有高耐药基因屏障，其全球试验结果显示6年累计耐药发生率仅为1.2%（非ITT数据），日本和香港的数据显示ETV治疗3-5年的耐药发生率为0.6%-1.7%（ITT数据）ETV用于失代偿性肝硬化和慢加急CHB患者治疗时均表现了良好的耐受性,表4 2012版指南与其他指南对比,与其他指南对比,2012年版指南，充分体现了亚太地区肝病学界对CHB诊治的最新观点，与欧洲和美国
13、肝病学会的CHB指南更加趋于一致APASL、EASL、AASLD等指南均推荐TDF、ETV和聚乙二醇干扰素（PEG IFN）为初治CHB患者的一线药物我国指南虽未明确区分一线和二线抗病毒药物，但也强调最好选择抗病毒能力强且耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗各指南不约而同地指出，实现CHB治疗目标的关键是最大限度地持续抑制HBV复制,总结：APASL 2012年指南特点,更强：NUCs及IFN类药物选择更长：NUCs类药物的疗程（基本疗程及巩固期）更严：治疗终点（维持应答及完全应答的定义）更低：NUCs类药物的耐药要求（低耐药）更宽：妊娠后期高复制者的NUCs类药物应用、40岁以上CHB更早：对应答不佳的患者治疗处理更为提前更全：涉及CHB治疗前的病情评估、治疗时机、用药选择、疗程决策、病情监测、特殊情况的处理、肝癌合并HBV感染者的处理等,理想的治疗方法,起始-一帆风顺：快速强效过程-无忧无虑：低耐药终点-游刃有余：再治疗的良好选择基本要求-安全有效,谢谢！,
