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1、抗抑郁剂神经递质临床使用研究新进展,枝江康宁精神病医院,李道洋 留美学者主任医师国家一级心理咨询师枝江康宁精神病医院院长,抑郁症的产生原理,一、抑郁症涉及到的神经递质,去甲肾上腺素（NE）,五羟色胺（5-TH）,多巴胺（DA）,二、5-TH 在抑郁症中的生理效应,五羟色胺（5-TH）情感迟钝 心境稳定,升高,五羟色胺（5-TH）情感敏感,降低,焦虑,抑郁,焦虑性抑郁,三、NE 在抑郁症中的生理效应,NE,升高,NE,降低,1,觉醒,精力增加,2,改善认知,抗抑郁,1,2,思睡,精力下降,意志活动减退,认知下降,思维迟缓,情感低落,阻滞性抑郁,四、DA 在抑郁症中的生理效应,DA,升高,DA,降
2、低,前额皮质D1受体,认知改善,伏隔核D1受体,纹状体D2受体,增加快感,精神运动灵活,前额皮质D1受体,伏隔核D1受体,纹状体D2受体,认知下降,思维迟缓,快感缺失,情感低落,精神运动迟钝,意志活动减退,阻滞性抑郁,抑郁症产生原理总结,焦虑性抑郁,阻滞性抑郁,5-TH浓度低下,NE浓度低下（主要）,DA浓度低下（次要）,SSRIs 类药物在临床治疗中的运用,治疗焦虑性抑郁,一、SSRIS 阻断5-TH再摄取后产生的效应,SSRIS,5-TH再摄取门控系统,抑制,突触间隙5-TH浓度升高,治疗焦虑障碍,广泛性焦虑,惊恐障碍,强 迫 症,恐 怖 症,创伤后应激障碍,情感迟钝,注：强迫症、创伤后应
3、激障碍产生的原因亦包括了情感的高度敏感,SSRIs 类药物的副反应（三高、三低）,一、三高,三高,高肌张力,高催乳素（弱）,高 胃 肠 反 应,胃逆蠕动,腹泻,厌 食,恶 心,呕 吐,二、三低,三低,低情感反应,低 心 率,低 性 功 能,精神迟钝,降4-8次/分,SSRIs 类药物的戒断,一、戒断原理,长期大量使用SSRIs类药物突触间隙5-TH浓度升高5-TH受体反复受激动 5TH受体敏感性下降,已经低敏的5-TH受体 表现出功能不足 5-TH传导低下,5-TH受体敏感性恢复正常5-TH能传导正常,突然停药,两周之后,二、戒断表现,精神系统：激越、焦虑失眠、恶梦感觉系统：皮肤电击感运动系统
4、：肌肉酸痛（具体形成原因尚不明确）神经系统：共济失调，眩晕（严重的焦虑时可以引起，如惊恐发作时，严重的焦虑，引起眩晕）消化系统：恶心、呕吐、腹泻,三、戒断易感因素,1、长期大量使用SSRIs后突然中断2、半衰期短 五朵金花抗抑郁剂半衰期比较：去甲氟西汀（7天）西酞普兰（33小时1.5天）舍曲林（26小时）帕罗西汀（24小时）氟伏沙明（22小时）为方便临床记忆，通记为一天,三、戒断易感因素（续1）,3、诱导代谢的能力氟西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明帕罗西汀,肝药酶,代谢排出,直接抑制活性,综上可见，易感性最高的是氟伏沙明和帕罗西汀,三、戒断易感因素（续2）,4、抗胆碱能效应 五朵金花中，仅有帕罗西汀
5、具有抗胆碱能效应 长期使用帕罗西汀胆碱能受体长时间不受到激动 突然停药 胆碱能超敏,失眠 拟胆碱效应 鼻漏 消化道症状,恶习呕吐腹痛腹泻,四、五朵金花中戒断症状反应程度,去甲氟西汀,五、戒断反应的处理,1、恢复原量24小时候症状消失2、缓慢减药3个月逐渐减量3、先换用氟西汀3个月后再逐渐减量,SSRI s类药物与非典型抗精神病药物的相互作用,一、代谢抗精神病药物的活性酶,主要酶：细胞色素 P450酶醛氧化酶SSRIs类药物中，主要抑制P450 2D6酶活性,1A22D63A4,二、非典型抗精神病药物的代谢酶及影响代谢的SSRIs,+代表非典型抗精神病药物和SSRIs联用后，非典型抗精神病药物浓
6、度升高的程度,文拉法辛的作用原理及不良反应,一、文拉法辛的双通道阻滞产生效应原理,阻断NE再摄取 突触间隙NE升高 阻断5-TH再摄取 突触间隙5TH升高,文拉法辛,治疗,治疗,阻滞性抑郁,焦虑性抑郁,1受体,激动,兴奋、激越、失眠,恶化,二、文拉法辛的不良反应（1）,5-TH升高产生的不良反应 高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）低情感反应 三低 低心率 低性功能,枝江康宁精神病医院,二、文拉法辛的不良反应（2）,NE升高产生的不良反应中枢：1被激动 焦虑、失眠 被激动 心率升高外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗,二、文拉法辛的不良反应（3）
7、,DA升高（轻微）的不良反应 恶化精神病 增加快感,二、文拉法辛的不良反应（4）,NE升高、5-TH、DA升高后的综合效应,高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应 低情感反应(A)三低 低心率(B)低性功能（C）,中枢：1被激动 焦虑、失眠（a）被激动 心率升高（b）外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗,5-TH 反应,NE反应,比较后可见，A和a效应抵消，B和b效应抵消,C和c效应抵消,诱发精神病 增加快感(c),DA反应,米氮平的一阻断、二阻断、三阻断,一、米氮平涉及到的神经递质生理生化,突触前膜,突触间隙,突触后膜,1,2,米氮平升高间隙NE的原理,NE,神经冲
8、动,NE,焦虑、失眠,血压升高,改善认知,抗 抑 郁,2,减少前膜的NE往突触间隙的传送,-,米氮平,抑制活性,一、米氮平涉及到的神经递质生理生化,突触前膜,突触间隙,突触后膜,5-TH1A,米氮平升高间隙5-TH的浓度原理及对五羟色胺生理影响,5-TH,神经冲动,5-TH,消化道症状,消化反应,性功能障碍,抗 抑 郁,2,减少前膜的NE往突触间隙的传送,-,5-TH2A,5-TH3,米氮平,抑制活性,米氮平的一阻断,一阻断,阻断5-TH前膜上的2 受体,阻断NE前膜上的2 受体,阻断2受体,升高间隙的NE和5-TH浓度,米氮平的二阻断,二阻断,阻断5-TH后膜上的5-TH2A受体,阻断5-T
9、H后膜上的5-TH3受体,抵消了这两个受体被激动时所产生的副反应（性功能障碍、消化道反应）,米氮平的三阻断,三阻断,阻断1受体,阻断组胺受体,阻断胆碱能受体（弱）,抵消1被激动是产生的焦虑失眠副反应,口干、便秘（弱）,多吃,多 睡,致癫痫,米氮平的总结,综上所看，米氮平的主要副反应是产生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的2受体，使得间隙的NE和5-TH浓度升高，导致NE后膜的1受体、5-TH2A、5-TH3被激动所产生的效应，但是，米氮平本身就能阻断1、5-TH2A、5-TH3受体的活性，因而就抵消了米氮平在使用过程中所产生的大部分副反应！因此，其副反应主要表现在组胺受体
10、被激动后产生的效应。同时，米氮平同时升高了NE和5-TH的浓度，使得其起效时间较快。大约在5-7天左右！,三环类抗抑郁剂的三拟三抗一阻断,一、三拟,拟5-TH:回收阻断 突触间隙5-TH浓度升高 拟NE:回收阻断 突触间隙NE浓度升高拟DA:回收阻断 突触间隙DA浓度升高,三高三低,中枢效应外周效应,诱发精神病增加快感,二、三抗,抗1抗胆碱,思睡、镇静作用（1受体激动时，兴奋、激越）直立性低血压（1受体激动时，血管收缩）,中枢,思睡（1受体激动时，兴奋、激越）记忆下降（乙酰胆碱是改善记忆的神经递质）抗锥体外系反应（安坦）,颜面,视力模糊（产生远视眼效应）口干（唾液腺分泌少）,躯体,心率升高（降
11、低了胆碱能激动迷走神经的心率）便秘（降低了胆碱能激动迷走神经的肠道蠕动效应）尿潴留（降低了胆碱能激动迷走神经的逼尿效应）,抗组胺,多吃多睡致癫痫,体重增加,阻断Na+内流（部分）,三、一阻断,阻断心肌细胞Na+内流 心肌细胞Na+内流 心肌细胞去极化 心肌兴奋、收缩 三环抗抑郁剂 心肌细胞去极化缓慢,临近细胞连锁收缩,产生心电传导效应,心肌细胞兴奋性下降,心电传导缓慢,心电传导阻滞,正常状态,使用三环药物,三、一阻断（续1）,的心电传导阻滞,心室肌自律性升高,室性早搏,室性三联律,室性二联律,室速,室颤,阿斯综合征,注：三环抗抑郁剂主要阻断的是心室肌的钠离子通道,三、一阻断（续2）,三环类抗抑
12、郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,正常成人,起始150mg/d,ECG,QRS波群小于于100ms，加量25mg,QRS时限大于100ms，停止加药,QRS时限大于100ms，停止加药,QRS波群小于于100ms，加量25mg,ECG,以此类推，直到加量至250mg,ECG,注：QRS正常时限是小于120ms，以100ms为衡量指标的原因是由于ECG 检查具有随机性、偶遇性，预留20ms的时间，以防传导阻滞的发生。,三环类抗抑郁剂使用过程中的药物加量。（以阿米替林的加量为例）,使用三环药物,三、一阻断（续3）,三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,有无传导阻滞病史使用三环抗抑郁剂后新发生传导
13、阻滞可能性的比较,既往有传导阻滞史,再次发生传导阻滞可能性为7%,既往无传导阻滞史,使用三环药物,再次发生传导阻滞可能性为0.4%,因而，既往有传导阻滞史的患者，一般不考虑使 用三环类抗抑郁剂治疗。,三、一阻断（续4）,三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,老年人使用三环类抗抑郁剂后的反应及其原理,老人（65岁以上）,冠脉硬化,心肌缺血,心肌细胞Na+K+ATP酶功能低下,心肌细胞Na+K+流动缓慢,心肌细胞除极、复极缓慢,心电传导减慢,心肌自律性增加,出现异位起搏、传导阻滞,使用三环抗抑郁剂后，出现三环抗抑郁剂的“一阻断”副反应,三、一阻断（续4.1）,有冠心病时,无冠心病时,老年人（6
14、5岁以上）有无冠心病时对于三环类抗抑郁剂的选用,不宜选用,用半量，包括起始剂量,特别是老年人，在使用过程中，需监测心电图变化。如果，在使用过程中，出现早搏等，禁用奎尼丁和普鲁卡因胺，因为这两种药物均是以阻断钠通道发生药理效应的。,四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比较,肝脏,肝脏,肝脏,五、三环抗抑郁剂在抗强迫上的运用,一、强迫的产生原理,主要是 5-TH 浓度低,次要是 DA 高,结合上张幻灯片来看，抗强迫药物首选氯丙咪嗪,六、三环抗抑郁剂在抗抑郁上的运用,焦虑性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、不升高NE的抗抑郁剂 阻滞性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、升高NE的抗抑郁剂,结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 阿米替林,结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 丙咪嗪,枝江康宁精神病医院,
