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1、妇科肿瘤与性激素Gynecological Tumors and Hormone,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院郎 景 和,生殖道是性激素的靶器官 其形成发育、肿瘤发生与依赖 激素诱发肿瘤,激素依赖性肿瘤：子宫肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜癌、阴道腺病、透明细胞癌激素和肿瘤相关：垂体促性腺激素与卵巢癌受体及其他,肿瘤分泌激素,GTD.NGTD hCGGGT TCT E,P,AdSertoli.Leydig Ad异位内分泌综合征(Ectopic Endocrine Syndrome),激素与肿瘤治疗 P子宫内膜增生、内膜癌改善卵巢的治疗 TAM 内膜癌、卵巢癌 GnRHa子宫肌瘤,
2、妇科肿瘤治疗与激素 人工去势的激素影响 人工去势后的激素补充,激素诱发肿瘤,子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，发育年龄妇女罹患率高达20%。子宫肌瘤引起子宫增大、月经多、不孕等。可以发生变性、扭转及0.3%的恶性变。,子宫肌瘤的发生和长期、过度的雌激素刺激有关：,多发于性成熟期，雌激素和内膜增生同时存在 内膜癌1/3合并肌瘤绝经后或无卵巢者，外用雌激素 可诱发肌瘤动物模型可用E2建立肌瘤,子宫内膜癌 发病率上升,寿命延长体质变化 雌激素的应用 RR-3.0;6年 RR-12.3 EPPT可降低风险,但不 能完全排除致癌危险 警惕与检查,外源性雌激素,19601975年.50 54岁妇女,子宫内膜
3、癌增加91%。归咎于HRT的初始阶段。,阴道腺病 阴道透明细胞癌,阴道本身无腺体，腺瘤及腺癌来自残留中肾管，或子宫内膜异位症1972（1974）Herbst报道，接受乙底芬（DES）的170例透明细胞癌中，100例发生于阴道，70例发生于宫颈1971-1996年300例，平均17岁多出生于1943-1959，孕18周接受DES。DES-腺病-（刺激苗勒氏上皮、或抑制鳞状上皮代替柱状上皮）,“At least 20%of female exposed to DES show an anatomic deformity of upper vagina and cervix”(from Clinic
4、 Gynecol Oncol),DESdiethyl stilbestrol disease of expose to stilbestrol,三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物，其结构与E2相似，而在靶细胞内争夺ER，减少胞浆内ER，阻碍E2进入细胞及E生成基因的转录。,但它有具有弱雌激素作用TAM治疗内膜癌和乳腺癌1985年Kiuacke首先报告TAM在乳腺癌的治疗中，内膜癌的发生率增加。,TAM内膜癌,是否绝经，未绝经者危 险性很小长期使用12月，增加 危险性B超内膜的监测,促性腺激素,绝经后，垂体促性腺激素卵巢癌的高发年龄40-60岁性腺发育不全、两性畸形
5、者助孕技术、促排卵、hMG 3卵巢癌发生 Clomiphane(12)交界瘤不育或少育频繁排卵说(Incessant ovuluation)创伤说,妊娠对卵巢癌的发生有 保护作用,随着妊娠次数而增强 以3次达到高峰 口服避孕药降低卵巢癌的发 生（12 年，下降3）,受 体 及 其 他,ER、PR在E、P作用中起重要影响 雌激素受体亚型 ERa子宫、乳腺 ER（1996）卵巢、骨骼、血管壁 ERa/ER 乳癌、卵巢癌 孕激素受体亚型 PRA 低分化内膜癌 PRB 高分化内膜癌 受体亚型不均衡,滋养细胞疾病和肿瘤与绒毛膜促性腺激素（hCG),妊娠后,（排卵后9-12天，末次月经后23-26天）血、
6、尿hCG可测得，6070天达高峰流产27天消失足月产14天消失hCG的测定放射免疫测定法（hCG-RIA）单克隆抗体测定法-hCG免疫吸附分析hCG-EliSA治疗随诊和监测,非妊娠性或原发性绒癌(Non-Gestatinal or primary choriocarcinoma),女性男性卵巢（恶性生殖细胞肿瘤）卵巢外 纵膈症状-腹痛、胸痛、乳头增大、睾丸肿大、发热迅速、广泛转移hCG 和监测化疗PVB、EMA/CO预后甚劣,性索间质肿瘤,主要有纤维瘤、颗粒细胞瘤、支持-间质Leydig细胞瘤等，占卵巢肿瘤不到5%。许多性索间质肿瘤能分泌类固醇，从而导致临床内分泌症状，但每一种性索间质肿瘤的
7、诊断完全根据肿瘤的形态，而不以临床内分泌功能及肿瘤所分泌的特殊激素定。,颗 粒 细 胞 瘤,成人型30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发幼年型30岁黄素化多见含粘液结构Call-Exner小体罕见早期复发,颗 粒 细 胞 瘤,成人型30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发幼年型30岁黄素化多见含粘液结构Call-Exner小体罕见早期复发,多数性腺间质肿瘤（如纤维瘤、泡膜细胞瘤、支持细胞瘤、硬化性间质瘤）是良性的；有些是低度或潜在恶性的（如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤）。,1.Ia的年轻患者可行附件切除或确定分期手术。2.Ia/b已
8、完成生育计划的患者，行确定分期手术。3.IC、期，行肿瘤细胞减灭术。术后化疗-PAC，PVB，6个疗程4.本瘤有晚期复发的特点，应长期随诊。,卵巢性索间质瘤的固醇类分泌,肿瘤组织类型 雌激素 孕激素 雄激素颗粒细胞瘤+泡膜细胞瘤+支持细胞瘤+间质细胞瘤+环管状肿瘤+间质硬化性瘤+,异位内分泌综合征(Ectopic Endocrinologic syndrome or Paraendocrine Syndrome)红细胞增多症(多血症)、高血钙症、库欣症、低血糖症、异常抗利尿激素分泌、甲亢、性早熟等。异位甲旁亢综合征（Ectopic PTH Syndrome）,卵巢透明细胞癌、外阴、阴道及宫颈鳞
9、癌、子宫内膜棘腺癌等诊断-血钙 血P正常或下降无骨转移 甲旁腺正常对肾上腺皮质激素无反应 肿瘤切除后 血钙P 肿瘤复发血钙,甲亢卵巢畸胎瘤低血糖卵巢纤维瘤、浆液性囊腺癌多血症卵巢瘤刺激血红蛋白合成,孕激素治疗子宫内膜癌,原则：剂量要大高效 时间要长长时 受体：PR（+）高于PR（-)10-30 模式：单-P巩固治疗 P+OP P+OP+Ra,表29-8孕激素药物治疗内膜癌一览表,药 物 用药途径 剂量和方法甲孕酮(Medroxyprogesterone 口服 100mg1次/日36周显效；acetate,MPA,provira)肌注 或400mg1次/日7天 继之3次/周，显效后以 400-1
10、000g/月长期维持甲地孕醇（Medgestrol acetate,口服 40-80mg1次/日 MA）氯地孕酮（Ghlormadinone 口服 20-40mg1次/日 acetate,MA）已酸孕酮（Hydroxyprogesterone Caproate,HPC)肌注 500mg1次/日，一月后改 250mg1次/日,P+TAM,P发挥作用，必须有PR的存在。因此PR水平亦是影响疗效的因素之一。长期使用P将使PR“耗竭”而影响疗效。E2和TAM能促进PR的合成。因此，使用P时交替给予E2或TAM能提高PR阳性率，提高效果。Chyong(1994)首先报道P+TAM交替使用治疗内膜癌成功，
11、且获妊娠。,Endometrioid Carcinoma80%PapillaryCiliatedMucinousSecretoryNon-Endometrioid Carcinoma20%Clear cellPapillary serous(UPSC)Squamous cellMixedUndifferetiated,Endometrioid CarcinomaEstrogen-DependentPerimenopauseFatHyperestrogenicEndometrial hyperplasiaMyometrial invasion(+)Progestagen-sensitiveFav
12、orable progenosisNon-Endometriodi CarcinomaEstrogen-independentPostmentopause.ThinWithout evidence of hyperestrogenPoorly differetiatedDeeply invasion(+)Progestogen-insensitiveUnfavorable prognosis,孕激素治疗卵巢癌,有效率8%-32%联合用药（与抗癌药）增加食欲、减少腹水、改善一般状况（体重）与TAM联合，使50%病例处于稳定（已酸孕酮、甲孕酮、去氢甲孕酮Megestrol）,米非司酮治疗妇科肿瘤米
13、非司酮(Mifepristone,RU486)1981,Franch,Roussel Uclaf作用于PR，抗孕酮药物,子宫肌瘤.P是子宫肌瘤的启动因子25mg或50mg可抑制排卵子宫内膜癌.和抗孕激素联合应用有协同增强作用卵巢癌.抗增值效应 对PR(+)者更敏感 机制尚不清,初始阶段,GnRHa治疗子宫肌瘤总改善率为83.5%,每四周皮下注射一次,高顺应性,可用普通针头(G23)皮下注射于腹部、臀部及上臂。通过降低垂体的反应性抑制性腺系统。可有效缩小子宫肌瘤瘤块体积、纠正贫血、改善经期不适及压迫症状。停药后平均三个月可恢复排卵。主要副作用为一过性更年期常见症状。,促性腺激素释素类似物（1）G
14、nRH-analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists）Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林,促性腺激素释素类似物（2）GnRH-analogues,GnRH抑制剂（GnRH-Antagonists）Abarelin Cetrotide(CET sereno inte SA)Non-peptide(orally active)TAK-013 NB1-42922,GnRH-a的作用及应用（1）,抑
15、制（Suppress）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆的药物去势”治疗-激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,阻止（Inhibit）中枢性性早熟（Central Precocious Puberty，CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，8岁，10岁，年龄提前，性激素，GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素，第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（c
16、ontrol）促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-联合COH，提供足够数量的、良好质量的 卵子 AIH/IVF/ET,GnRH-a的作用及应用（4）,开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 TIMP-1、TIMP/mmp，促进维持ECM完整 性,GnRH激动剂存在3个问题,短暂的刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“点火”（flare-up）作用，可使有些症状（如出血）加重 垂体G
17、nRH脱垂后，FSH、LH大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善 被胃肠消化，必须注射,GnRH抑制剂应运而生,对垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式已进入临床实验 Abarelin，Cetrotide 1400 前列腺癌，期临床，效果好，避免睾丸切除,口服生效的GnRH-a应运而生,TAK-013（日本）口服 10mg/kg 24小时 LH NBI-42922（美国）口服 5-200mg 灵活，方便，安全，易于耐受和接受,GnRH-a对肿瘤的治疗（1）,GnRH GnRH-型、GnRH-型、（GnRH-）GnRH-R GnRH-R、GnRH-
18、R“第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌、子宫内膜异位症多表达GnRH-R不同细胞中GnRH-R（Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表达不同,GnRH-a对肿瘤的治疗（2）,GnRH-a 可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生GnRH-a 也可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡,GnRH-a对肿瘤的治疗（3）,明显缩小子宫及子宫肌瘤体积抑制E2血流EGFR 用药3-6月缩小52%-77%改变术者概念简单、微创、美观增加可行性小切口、横切口、腹腔镜,GnRH-a对肿瘤的治疗（4）,减少子宫出血、提高血红蛋白用药3-6月出血量减少50%用药6月 56%贫血者
19、Hb术前用药 纠正贫血，改善症状，减少术后并发症停药后 4个月肌瘤恢复如初，不能完全取代手术,GnRH-a对肿瘤的治疗（5）,80%的卵巢上皮癌有GnRH-R269例-78例进展性晚期及半年内复发者 GnRH-a 3.75mg/4w+Toxal 20%缓解率,GnRH-a对肿瘤的治疗（6）,GnRH-a 抑制绒癌细胞生长、促进生殖细胞凋亡 U.S.A.2003GnRH-a 治疗卵巢支持间质细胞肿瘤，4个月残余病灶小时，睾酮（-）Iran.2003GnRH-a 治疗晚期子宫内膜癌 183例 22例（13%）完全缓解 Germany.2003,GnRH-a对肿瘤的治疗（7）,乳癌内分泌治疗的3个里
20、程碑：切除卵巢、Tomoxifen、GnRH-a达到药物绝经是提高生存率的重要因素，是一般化疗达不到的；若ER（+），则效果可提高20%TAM、GnRH-a、TAM+GnRH-a三组比较，TAM+GnRH-a效果好而安全芳香化酶抑制剂Anastroge（1mg/日）代替TAM，提高疗效，改善生活治疗，BMD下降可恢复,GnRH-a对肿瘤的治疗（8）,GnRH-a预防癌症化疗造成的性腺损害化疗性腺损害或衰竭，特别是儿童。（Premature Ovarian Failire POF）表现月经少或无月经，阴道干湿等。解决的办法卵巢组织冷冻、卵巢移植。GnRH-a可使卵巢处于青春期前“休眠”状态，93
21、%的病儿卵巢功能得以保留。儿童白血病、淋巴病、绒癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤。化疗前14天，用GnRH-a，以后GnRH-a（1/4w）+化疗联合应用。,治疗的内分泌考虑,妇科良性病变时的卵巢切除与保留 保留卵巢发生肿瘤的机会比一般人群低 Whitelaw 1215例 4例卵巢良性肿瘤 占0.33%Lewis 40岁 保留卵巢之恶性肿瘤发 生为0.2%(对照0.5-0.9%)Randall20年总结保留一侧627例 1例 O.C0.16%保留双侧288例 1例 O.C0.34%,切除卵巢之内分泌影响,东条（日）研究 术前 E2 185pg/ml 术后 7天下降至术前20%，并继续下降 7-10天，
22、FSH、LH E2骤然下降，病人出现潮热、多汗、精神 抑郁、性欲低下等血管神经症状；继而代谢障碍、糖尿病、高血压、动脉 硬化、缺血性心脏病；骨质疏松，生殖泌尿道感染增加。,卵巢“留”、“舍”之抉择,53岁 切除双侧患者个人意愿，知情、同意下列情况不予保留卵巢癌、输卵管癌、颈管腺癌、内膜癌卵巢血管受损、严重粘连乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤 可疑情况下之卵巢切开探查,HRT和Risk of Cancer,在发达国家每一年有近 1500万妇女癌症被诊断。其中50%系生殖器官。80%发生于绝经后。认乳癌居首（422,000）初潮早与绝经晚增加患癌 危险。,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,子宫内膜癌和雌激素关系密
23、切,曾被列为禁忌,有研究HRT增加3倍危险亦有研究不增加复发率慎重,或合并用孕激素前瞻性研究观察,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,宫颈癌不增加发生和复发率有利于提高生活质量输卵管癌、外阴癌、阴道癌多起源于鳞状上皮，与HRT关系少,生殖道恶性肿瘤病人的HRT,卵巢癌 HRT抑制ACTH，降低风险 60%ER（+）、50%PR（+）、70%AR（+）故亦应小心 HRT促进卵巢癌细胞凋亡 概率0.6-0.9,HRT与Breast Cancer 轻微增加其危险 1000妇女 50岁开始RHT 连续10年 评估证实 6名与HRT有关 孕激素似乎没有减少危险 近年的研究又称HRT未明显增 加危险,癌 瘤 病 人 与 HRT,考虑HRT对生活质量的提高是必要的权衡利弊、个体对待、合理应用佐以孕激素严密监测选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulators,SERMs）,如 Raloxifene.,某些生殖道肿瘤与性激素密切相关，甚至就是激素依赖性肿瘤。激素的使用和补充应予注意。某些肿瘤有性激素分泌功能，成为诊断、治疗、追随的标志物。性激素可以预防和治疗某些肿瘤，激素受体在其中起重要作用。肿瘤治疗中性腺的留舍应予重视。恶性肿瘤人工去势后的HRT尚有许多争议和需积累经验。,小结,性激素是双刃剑,
