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1、从动脉粥样硬化形成机制结合新指南看调脂治疗策略,内容,正常动脉内膜结构,中型肌弹力动脉,Nature.2000.407,233-241,Braunwalds Heart Disease A Textbook of Cardiovascular MedicineNINTH EDITION,LDL-C是导致动脉粥样硬化形成的始动因素,氧化的LDL作用,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少功能下调,表达增加功能上调,巨噬细胞,Daniel S,et al.Nature Medicine.2002 Nov;8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用
2、,脂蛋白颗粒直径 50-80mg/dL）内皮下基质的特性（蛋白多糖）内皮屏障完整性 暴露时间,影响脂蛋白内皮下沉积的因素,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:2162-2167 Arterioscler Thromb Vasc Biol.1995 May;15(5):551561.,LDL-C在动脉粥样硬化形成机制中的作用,LDL-C是动脉粥样硬化形成的始动因素影响LDL-C内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完整性 LDL-C的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达增加,2013 IAS血脂管理建议LDL是
3、动脉粥样硬化形成和发展所必需的,http:/www.athero.org/IASPositionPaper.asp,内容,Lancet 2012：5岁男孩 AMI,Lancet 2012;379:1330,Mendelian Randomization（孟德尔随机研究）,符合条件的入选人群,与LDL-C相关的SNP 随机分配等位基因,LDL-C的平均差异,CHD 结果:心血管死亡,MI,冠心病血运重建,长期随访,在孕育阶段的随机分配应该是可促成已知和未知混杂因素的平均分配,遗传较低LDL的基因类似于在出生时即随机接受降LDL治疗，遗传其它等位基因者类似于随机接受常规治疗。,J Am Coll
4、Cardiol 2012;60:26319,Mega-mRCT,N=312.321（多种 SNPs 的非重叠数据）,*SNPs prioritized for inclusion in mega-mRCT by inverse variance of summary OR adjusted per unit lower LDL-C*Objective:More precisely quantity the effect of lifelong exposure to each unit lower LDL-C on risk of CHD,J Am Coll Cardiol 2012;60:2
5、6319,Proportional reduction in event rate(SE),50%,40%,30%,20%,10%,0%,-10%,0.5,1.0,1.5,2.0,Reduction in LDL cholesterol(mmol/L),21%,Major Vascular Events,CTT：LDL-C降低与主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%,Lancet 2005；366：1267-78,他汀的获益并未超越LDL-C降低带来的获益,p=8.43 10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63 years,J Am Coll Cardiol 2
6、012;60:26319,N Engl J Med.2005 Apr 7;352(14):1425-35Am J Cardiol.2007 Sep 1;100(5):747-52,TNT研究:心血管获益来自于LDL-C的降低,TNT研究事后分析显示,心血管事件的获益来自于LDL-C的降低，而不是应用的药物剂量。,LDL-C降低与抗炎作用：LDL-C降低与CRP降低呈线性关系,J Am Coll Cardiol 2007;49:20039,Statin Only Statin+Eze Eze Only Niacin Fibrate Fish Oil Diet共纳入23个对照研究，包括57个干预组
7、的Meta分析,共6项研究被纳入，总人数为213人两组的FMD改变并无差别（FMD平均差别为0.22%，P=0.68）两组之间的LDL-C下降和CRP之间没有差别结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于内皮功能的影响是类似的。,J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 18 June 2012,LDL-C降低与内皮功能：大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响的荟萃,旨在评估LDL-C降低与5年非致死性MI以及CHD死亡的相对风险减少之间的关系。共纳入5个生活方式改变研究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个
8、他汀研究，共计81,859例样本。生活方式改变、胆汁酸螯合剂、手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1。每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影。Robinson JG et al.J Am Coll Cardiol.2005;46(10):18551862.,非致死性MI和CHD相对风险的减少,%,20,100,80,60,40,20,0,LDL-C降低,%,25,30,15,35,40,20,LondonOsloMRCLos AngelesUpjohnLRC NHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSP
9、ERbASCOT-LLAbCARDSb,降低LDL-C幅度相同降低心血管风险相似,启示,CONCLUSION：The pleiotropic effects of statins do not seem to contribute an additional cardiovascular risk reduction benefit beyond that expected from the degree of LDL-C lowering observed in other trials that primarily lowered LDL-C.-Robinson JG,et al.,结论：
10、与其他降LDL-C的研究相比，所谓的他汀多效性并没有带来超越LDL-C降幅以外的心血管危险的降低。,Robinson JG et al.J Am Coll Cardiol.2005;46(10):18551862.,内容,中国人群胆固醇水平呈上升趋势,a.Circulation published online April 9,2012.b.European Heart Journal(2012)33,213220.,a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239,(年龄20岁),a,b,第二次中国临床血脂控制状况调查：
11、总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低,中华心血管病杂志2007;35:420-7.,查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持2个月的2237名患者病例资料，根据美国2004年NCEP ATP指南的目标值（达标目标值：极高危LDL-C 70mg/dl；高危LDL-C100md/dl；中高危LDL-C130md/d（可选目标100md/dl）；中危LDL-C130md/dl；低危LDL-C160md/dl）计算血脂控制达标率,中国CHD患者LDL-C达标状态,基线及他汀治疗6.4 26.5个月后LDL-C 水平,LDL-C 达标率（%）:High Risk 2.6
12、mmol/L;Very High Risk 1 2.6 mmol/L;Very High Risk 2 1.82 mmol/L,N=1,171,N=3,607,N=1,171,N=3,607,N=3,607,中国胆固醇教育计划（CCEP）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊CHD患者，调查其血脂水平、他汀治疗率及LDL-C达标率。,Circ J 2008;72:2040-2045,100mg/dl,70mg/dl,2011 ESC/EAS血脂异常管理指南,确诊心血管疾病陈旧性心梗急性冠脉综合症(ACS)冠脉血运重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周动脉疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿
13、病靶器官损伤的患者中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3）10年心血管风险SCORE评分10%,LDL-C目标值,70mg/dL和/或降幅50%,European Heart Journal 2011;32:17691818.,对于以下极高危患者,前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加,Expert Opin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.,无心血管事件率,随访时间（年）,极高危患者LDL-C降至70mg/dL(18mmol/L)无心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809,LD
14、L-C70mg/dLLDL-C70mg/dL,只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C 50%的降幅,Weng TC,et al.J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.,阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀,他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析*,*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）,他汀“6
15、原则”的存在决定难以通过提高剂量使降脂达标,Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,进一步降低约18%的LDL-C,8倍剂量,降低6%,降低6%,药物因素：大剂量他汀治疗显著增加不良反应,荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应,Silva M,et al.Clin Ther 2007;29:253-260.,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,药物因素：对于他汀类药物反应的个体差异很大,顺应性差饮食习惯药物的剂量和调整合并的药物治疗,LDL-
16、受体基因变异apo-B-100基因变异PCSK9基因变异胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度apoE 多态性OATP 多态性,内源性因素（基因决定）,外源性因素,强化降脂的理念,临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化,Kesaniemi YA,et al.Eur J Clin Invest 1987;17:391-395,LDL-C,50 45 40,3 4 5（mmol/L）,=与最低十分位数的差异（P0.02）,115 154 192(mg/dL),血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关,胆固醇吸收（%）,高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获益,4S研究亚组分析结果
17、显示：,Miettinen TA,et al.BMJ 1998;316:112730,2013 AHA/ACC 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南要解决的三个关键问题Critical Questions（CQ）,CQ1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？,3W：Who should get which therapy at what intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？,CQ2:在ASCVD一级预防
18、中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？,CQ3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,36,从ATP III 到ACC/AHA：新的改变,新指南，创新之处？,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南确定的四类他汀获益人群,临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血
19、管重建）原发性LDLC升高 190 mg/dL（4.9mmol/l）临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 临床无ASCVD 或糖尿病，LDLC 70-189 mg/dL，但10年ASCVD 风险7.5%者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Risk Equations),Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,四类他汀获益人群治疗方案推荐,ASCVD他汀获益人群健康生活方式是ASCVD预防的基石。在未接受降胆固醇药物治疗的个体中，年龄40-75岁，无临床ASCVD或糖
20、尿病，且LDLC 70-189 mg/dL的个体，应每4-6年评估一次10年ASCVD风险,临床ASCVD,LDL-C190mg/dl,糖尿病1或2型40-75岁,21岁的成人（ATP定义）且是他汀治疗候选人,*高和中等强度他汀治疗定义（参见表5）,高强度降LDL-C50%的他汀日剂量,中等强度降LDL-C 30%-50%他汀日剂量,年龄75岁高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）,年龄75岁 或不适用高强度他汀中等强度他汀,高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）,中等强度他汀,评估10年ASCVD风险7.5%高强度他汀,是,是,是,是,是,是,否,否,否,IA,IA,IB,IA,IIaB
21、,新指南推动治疗模式的转变：降低ASCVD事件,新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化,不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因,1，RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据
22、表明：尽管联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）,使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或导致非他汀药物（依折麦布、贝特、烟酸）的过度治疗（指南未推荐他汀治疗同时加用非他汀类药物常规用于ASCVD预防）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）,Stone NJ,et al.JACC.201
23、3,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）,“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用未经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴
24、有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多,注重一级预防总体风险评估,评估10年ASCVD风险使用新的汇集队列风险方程适用于白人和黑人男性和女性更加精确地识别他汀治疗的高风险人群关注那些最有可能从他汀治疗中获益的人群在无获益的高风险人群中避免启动他汀治疗（心衰分级高的患者和透析患者）,一级预防的风险评估工具的创新与局限,新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗但该评估模式是
25、否适合亚裔人群仍需进一步探索,血脂监测管理的推荐,RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%,审视新指南，我们的思考,结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国自己的指南不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍（瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批
26、准）而阿托伐他汀则无人种差异。因此，新指南应对亚裔人群中的安全性问题予以考虑,小结,LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成的始作俑者降低LDL-C水平是抑制或逆转动脉粥样硬化的关键降低LDL-C幅度相同，降低心血管风险相同联合治疗 或双重抑制的独特作用机制，对高危/极高危患者降脂达标治疗的益处需要提供更新的临床试验证据 新指南强调对病人进行整体评估，以病人为中心，以减少ASCVD事件为目的，而非仅关注LDL-C的降低及动脉粥样硬化的减少，高度尊重最高质量的循证，避免无充分证据的药物的过度使用，对明确获益人群给与治疗方案的推荐，启发临床医生重新审视降脂治疗的策略,让我们携手努力Lets work togetherThanks!,
