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1、恶性黑色素瘤,目 录,一、概述 二、流行病学与病因学 三、临床表现以及预后四、病理 五、分期 六、治疗流程及原则 七、治疗,一、概述,皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来。90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。,二、流行病学与病因学,是增长最快的恶性肿瘤死亡率高，仅次于肺癌，占第二位白种人发病率高于其他肤色人种。美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%,女性第六位，占所有肿瘤的4%，每年年发病率增长7%。
2、1/75 in 2000,1/1500 in 1935，澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增长迅猛。占皮肤癌的5%发病率,但是 占75%死亡率,二、流行病学与病因学,来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；其中，城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势（男性：0.04/10万4.13/10万；女性：0.04/10万2.88/10万）中位发病年龄
3、51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。,二、流行病学与病因学,（一）紫外线照射 黑色素瘤最主要的危险因素就是紫外线照射。紫外线中的UVA和UVB两个波段均有可能对人体造成伤害，诱导黑色素瘤的发生，但具体的机制并不明确。人工紫外线照射 室内UV照射在发达国家越来越流行，尤其是在北欧和美国。30岁以前接受室内照射的人群发生黑色素瘤的风险比未接受室内照射的人群高出75%。,二、流行病学与病因学,日光照射 Elwood JM等针对皮肤黑色素瘤危险因素的相关文献进行总结，发现间歇性日光照射和晒伤史与黑色素瘤的发病呈正相关（OR=1.71），而高度持续性日光照射与黑色素瘤发病呈负相关（OR=0.86）
4、；提示急性日光照射所致皮肤晒伤对于黑色素瘤发病的作用比慢性累积性日光照射更为重要。多项报道指出儿童和青少年时期接受慢性累积性日光照射对于黑色素瘤发病的影响较成人为重。,二、流行病学与病因学,（二）表观因素 Meta分析结果显示，浅肤色的人（尤其是那些具有红色或金黄色等浅色头发、蓝色或绿色等浅色眼睛、以及经常容易晒伤的人）、具有多发黑素细胞痣的人、具有黑素细胞发育异常痣和不典型痣综合征的人、有家庭成员患过黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群,二、流行病学与病因学,（三）家族遗传性黑色素瘤 大约有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一级亲属患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤发病率较常人高出1倍。
5、这种黑色素瘤发病风险的增高可能与家族亲属间具有相同的浅肤色、日照习惯等有关，但另一个重要因素就是遗传性的基因改变。CDKN2A和CDK4基因是目前已经明确的两个黑色素瘤易感基因，其突变可能导致黑色素瘤发病风险的增加,二、流行病学与病因学,（四）其它因素年龄和性别 在欧美人群中，男性和女性的发病率在中年左右几乎呈平行升高趋势，但是随着年龄的增加，男女性发病率的差异逐渐增大，到老年时，男性的发病率已经显著高于女性。造成这种差异的原因尚不明确，可能也与紫外线暴露有关。但在包括我国在内的亚洲国家，这种差异似乎并不明显。社会经济状态 那些具有更高社会经济地位如职业、受教育程度、收入以及居住环境等背景更好
6、的人，其黑色素瘤发病率往往更高。但是在发达国家这种差异似乎更小。,二、流行病学与病因学,分子流行病学 与白种人不同的是，黄色和黑色人种黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、掌趾、甲下等极少暴露于紫外线照射的地方，这也提示后者的黑色素瘤发病可能与紫外线照射的关系不大。基因突变可能在其中起到重要作用,二、流行病学与病因学,目前发现可能在黑色素瘤中起作用的一个特定的基因改变是BRAF基因的突变。1、V600E位点的突变在黑色素瘤BRAF基因突变中所占的 比例大于90%。2、BRAF基因大多突变是体细胞的突变，推测是因为环境 因素诱发导致的。3、在非慢性阳光损伤型（non-CSD）皮肤黑色素瘤中常见 BR
7、AF基因突变（大约70%），而在慢性阳光损伤（Chronic sun-induced damage，CSD）型皮肤黑色素瘤 中BRAF基因突变频率较低（仅约15%）。其它的基因突 变包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已经在黑 色素瘤患者体内发现,三、临床表现及预后,皮肤MM的临床表现早期临床表现痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）远处转移：常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生肺转移的预后好于其它远处转移
8、。,ABCD of Melanoma,AsymmetryBorder irregularityColor variegationDiameter 6mm,三、临床表现及预 后,恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关。女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度90%，浸润深度4.5mm的10年生存率为30%；,四、病理类型,浅表扩散型：预后相对较好，约占70。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。结节型：是侵袭性最强的一型黑
9、色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15，恶性雀斑样：约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人中约占5%，黄色人种和黑色人种多见。亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。,Clinical types-MM,浅表扩散型,恶性雀斑样,肢端雀斑样黑色素瘤,结节型,少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。临床变异型：无色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 溃疡形成 疣状表型
10、白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。,病理报告模式,病理报告一定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润免疫组化结果,四、临床病理分期（一）TNM分期：AJCC（第七版）,T原发肿瘤 pTX 原发灶无法评价 pT0 无肿瘤证据 pTis 原位癌 pT1 厚度1.0mm伴或不伴溃疡 pT1a 厚度1.0mm，-级，不伴溃疡 pT1b 厚度1.0mm，或级，伴溃疡 pT2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡 pT2a 1.01-2.0mm不伴溃疡 pT2b 1.01-2.0mm伴溃疡 pT3 厚度2.01
11、-4.0mm伴或不伴溃疡 pT3a 2.01-4.0mm不伴溃疡 pT3b 2.01-4.0mm伴溃疡 pT4 厚度4.0mm伴或不伴溃疡 pT4a 4.0mm不伴溃疡 pT4b 4.0mm伴溃疡,病理分期：N区域淋巴结,Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移）N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N2 2-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移）N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 N3 4个区域淋巴结转移，或区域
12、淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移,病理分期：M远处转移,Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移,（三）病理分期,A期 T1a N0 M0 B期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 A期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 B期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 C期 T4b N0 M0 A期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 B期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1
13、b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 C期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何T N3 M0 期 任何T 任何N M1,五、治疗流程和原则,（一）明确诊断及分期（完整切除病灶）不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。,（二）前哨淋巴结活检（SLNB）。,NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。敏感性80%,特异性 99%,MSLT,1994-2003年，历时10年。欧美和澳大利亚多中心共入组1347例患者，可评价1327例。所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一
14、组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。Endpoint:DFS和OS。结果：SLNB安全，并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78%vs 73%，P=0.009），但5年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2%vs 9.7%，P0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者（72%vs 52%，P0.001）。,（三）原发肿瘤的扩大切除术,根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。病灶最大厚度1.0mm时，切缘1cm；厚度在1.01-2mm时，切缘应当为2cm；厚度在2mm时，切缘应大于2cm。当厚度4mm时
15、，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识,Principles of surgical margins for wide excision of primary melanoma,（四）区域淋巴结清扫,SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腋窝淋巴结清扫数不少于15个；颈部淋巴结清扫数不少于15个；腹股沟淋巴结清扫数应该不少于10个；如腹股沟区转移性淋巴结3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫,DECOG临床研究,2015ASCO黑色素瘤/皮肤瘤口头报告专场上，图宾根大学的皮肤科教
16、授Claus Garbe带来了一项有望改变黑色素瘤临床实践的研究DECOG。该研究发现广泛淋巴结手术对于某些黑色素瘤患者可能不是必要的 这项随机研究发现，阳性淋巴结活检（在淋巴结中发现黑色素瘤）后手术切除黑色素瘤周围的淋巴结不会改善生存。这项研究可能会改变临床实践，终结长期以来关于这种被称为完全淋巴结清扫（CLND）作用的争议。,DECOG临床研究,既往活检发现前哨淋巴结内有肿瘤的患者被认为是黑色素瘤复发及转移的高危患者。在世界范围内，都建议这类患者行CLND（完全淋巴结清扫）。DECOG临床研究：手术切除原发肿瘤后，483例III期淋巴结活检阳性的黑色素瘤患者被随机分配到观察组和CLND组。
17、密切监测观察组患者的疾病复发迹象，对他们每三个月进行一次淋巴结超声检查，每六个月行CT/MRI或PET扫描。CLND组患者在CLND之后按照上述同样的时间点进行检查。,DECOG临床研究,患者中位随访时间35个月。在观察组，14.6%的患者发生区域淋巴结转移（在原发肿瘤附近），CLND组为8.3%。但是，两组间的三年，五年无复发生存，无远处转移生存，和黑色素瘤特异性生存均无统计学差异。MSLT-II是另一个正在进行的、更大型的CLND随机试验，该试验用来检测更小（5%）的生存差异。然而，MSLT-II的最终结果到2022年才能揭晓,六、治疗,（一）手术（二）术后辅助（三）放疗（四）化疗（五）靶
18、向药物治疗,（一）手术治疗,最重要的治疗手段，适用于所有能够切除干净的患者。期和期 应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术，并考虑前哨淋巴结活检。特殊部位的黑色素瘤（如颜面部、足跟、足趾等特殊部位）应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，再考虑美容及功能的需求。在扩大切除充分的前提下，手术时应尽量避免植皮.,（一）手术治疗,III期：原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。推荐采用肢体隔离热灌注化疗（ILP）或者肢体隔离热输注化疗（IL
19、I。,（一）手术治疗,IV期：对原发灶及转移灶进行完全手术切除可改善生存。SWOG9430试验26研究了18个中心77例期患者病灶完全切除后的中位生存达21个月，5年存活率达15%；而全身治疗的平均生存仅6-8月，5年生存率小于5%。,（一）手术治疗-对原发灶及转移灶进行完全手术切除可改善生存,2008年ASCO报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告，回顾性分析从1991年至今的900例肝转移的患者，共54例接受了手术，结果：与未手术组相比，中位OS分别为29m：7m，5 年OS率分别为33%：5%,（一）手术治疗 有可能手术获益的期患者的特征：,Duke大学：945例M1b期患者手术与否
20、的生存期，结果发现手术组的中位生存明显长于非手术组（20月 vs 7.2月）。获益人群转移病灶能完整切除的，转移前DFS时间较长（36m），转移灶2个，无淋巴结转移的患者生存期更长。,（一）手术治疗 根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗,如果手术能达到无瘤状态的（包括IV期患者），应行手术清除所有病灶，然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。2.如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。,（二）辅助治疗,1、IA期的患者为低危患者，手术治疗95100可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。2、IBIIA期建议入组临床试验或观察。3、IIBIII期的患者为中高危患者，2
21、5左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐做辅助治疗辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。2015ASCOII期临床研究结果（我国）：针对存在BRAF及NRAS突变的黑色素瘤高危患者术后大剂量干扰素辅助治疗，研究表现，与观察组相比，BRAF突变的高危患者，亦可从大剂量干扰素辅助治疗中获益（PFS），但NRAS突变患者则无法得到同样获益。,HDI的用法,目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的a2b干扰素治疗，其剂量应达到1500万U/m2/日，副作用基本可控制。中国患者使用大剂量a2b干扰素推荐：采用300万U600万U900万U剂量爬坡，常规每日剂量1800万2200万U，每周5天，共
22、4周。之后改为900万U，3次/周,共11个月。耐受良好。一周以内白细胞下降多见，但停药后恢复快，血小板降低少见。,（三）放疗,MM对放疗不敏感，姑息治疗手段：骨、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部MM患者（特别是鼻咽MM患者）。全脑放疗效果不佳，剂量通常为30GY/10f/2w，中位生存期仅为3.64.8个月立体定向放疗（X刀）或刀治疗局控率较好，可延长患者生存期。,（四）全身治疗,晚期黑色素瘤预后差，总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%。M1a患者中位生存为15个月，M1b为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月。尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原
23、则。,1、化疗,恶性黑色素瘤敏感的化疗药物达卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、铂类、长春花碱、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，DTIC、TMZ RR 10-20%，PFS 6-8月,其他单药 RR 8-10%。替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。,1、化疗,DTIC+DDP替莫唑胺+顺铂PC（PTX 175mg/m2，CBP AUC 7.5），每3周重复 结果：疾病控制率67%（PR 20%+SD 47%），但G3/4血液学毒性高达64%。日前PC方案（或联合顺铂）已被NCCN作为晚期黑色素瘤的治疗选择之一。,2、生物化
24、疗,TMZ联合IFN与TMZ单药比较的多中心随机对照III期研究：共入组271例晚期MM 联合组：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，IFN-5 Mu/m2 d1,3,5 Qw，单药组：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，结果：联合组有效率明显高于单药组（24.1%vs 13.4%，P=0.036），中位生存无差别（9.7 vs 8.4m，P0.05）。,3、免疫治疗,IFN-不被推荐作为期黑色素瘤的单药治疗。主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-单药治疗，但
25、其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。,3、免疫治疗,Opdivo和Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Opdivo（nivolumab）能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）则能够有效阻断细
26、胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖,3、免疫治疗,PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）已收获黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）2个适应症，默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）已收获黑色素瘤适应症 Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）用于黑色素瘤一线治疗的积极顶线数据。与Yervoy单药疗法相比，Opdivo+Yervoy组合疗法取得了非常高的客观缓解率（61%vs 11%），完全缓解率达22%，疾病恶化或死亡风险降低60%,4靶向治疗是未来的主要方向,目前
27、常用于治疗恶性黑色素瘤的靶向药物：BRAF抑制剂（维罗非尼或达拉非尼）MEK抑制剂（曲美替尼）C-kit抑制剂 NRAS抑制剂,4、靶向药物治疗BRAF抑制剂,现阶段临床推荐所有晚期黑色素瘤（不能手术切除的III期和IV期）患者进行BRAF V600突变检测，以便指导BRAF抑制剂的合理使用 两种BRAF抑制剂，vemurafenib(维罗菲尼)和dabrafenib(达拉菲尼),在治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤都显示出50-60%的反应率(RRs)，同时使患者获得更长的无进展生存期19-21。这两者都是ATP的竞争剂，选择性抑制BRAF，相对野生型BFAF，它们与突变的BRAF亲合力
28、更强,4、靶向药物治疗MEK抑制剂,MEK 抑制剂减少 BRAFV600 突变黑色素瘤细胞增殖，也可在 NRAS 突变性疾病中有一定活性。例如在一个比较达卡巴嗪和紫杉醇治疗 BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤的 III 期临床试验中，曲美替尼可改善无进展生存期和总生存期。最常见的不良反应为皮疹、腹泻和外周水肿,4、靶向药物治疗C-kit抑制剂,KIT 抑制剂如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突变黑色素瘤中有一定活性，其治疗反应率达 15%-20%。最新的NCCN治疗指南中将伊马替尼（imatinib）作为KIT突变的转移性黑色素瘤的指导用药只有BRAF阴性的肢端或者黏膜黑色素瘤患者
29、才推荐进行KIT的全外显子筛查,4、靶向药物治疗NRAS抑制剂,针对NRAS的小干扰RNA（siRNA）可抑制黑色素瘤细胞系的增殖，同时提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。研究显示，脂肪酸转移酵素抑制剂(FTIs)可通过阻断RAS翻译后修饰的关键酰化步骤而抑制RAS的激活。Tipifarnib（替吡法尼）作为FITs的一员，在治疗转移性黑色素瘤的一组单药、单边II期临床试验中，由于最先入组的14名患者的无效结果导致试验提前终止。目前尚缺乏RAS特异的抑制剂，针对RAS通路中伴随因子的抑制剂的研究或许能够解决问题,5、细胞治疗,已逾 20 年的探索性治疗方法是为黑色素瘤患者注入大量自体肿瘤特异性 T 细
30、胞。过继性细胞治疗（ACT）涉及肿瘤抗原特异性 T 细胞输注，通常与化疗联合，用于调理 IL-2 输注后内源性淋巴细胞的部分耗竭。该方法包括获得肿瘤来源 T 细胞，并在体外扩增一段时间后进行回输，这被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的 ACT；或对含病毒载体的血 T 淋巴细胞进行遗传修饰，以表达转基因 T 细胞受体（TCR），称为 TCR 工程的 ACT。ACT 已在晚期黑色素瘤患者中表现出抗肿瘤活性。最先进的 ACT 疗法是 TIL，晚期黑色素瘤患者中治疗反应率超过 50%。此个体化细胞治疗模式在学术性实验中继续发展,小 结,临床表现预后手术的价值放疗辅助治疗：HDI姑息治疗：化疗（DTIC、替莫唑胺）、生物治疗细胞治疗、靶向治疗等,感谢大家聆听！,
