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1、稳定型冠心病的治疗新理念,主要内容,稳定性冠心病的远虑与近忧他汀询证之路的新探索、新证据稳定性冠心病长期管理的意义临床中，稳定型冠心病患者如何选择他汀,早在百余年前，炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出,inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.,发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的最初改变,相关链接：1846年，35岁的Rudolf Virchow描述了与静脉血栓发生有关的三联征：血流淤滞、血管壁损伤、高凝状态。VIRCHOW
2、 三角从此成为永久的话题。,德国学者魏尔啸(R.Virchow),1859,Maycrl C et al.Vichows Arch 449:96-103,百余年来，对动脉粥样硬化病机制的探讨在继续,脂质浸润学说平滑肌细胞克隆学说血小板聚集和血栓形成学说内皮损伤反应学说癌基因学说其他,动脉粥样硬化炎症学说代表人物,Russell Ross(1929-1999)University of Washington,USA,Atherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med,1999;340:115-126.,SAA：血清淀粉样蛋白ALP-PLA2：脂
3、蛋白磷脂酶A2,CRP，白分素、肿瘤坏死因子等,动脉粥样硬化：过氧化脂质引起血管内膜慢性炎症,炎症反应贯穿全程：慢性-退行性-炎症性=增殖性-进展性临床特点：慢性进展-全程炎症-突然变化,斑块不稳定和血栓,氧化应激,炎症,内皮功能障碍,动脉粥样硬化：,内皮损伤是AS的始动环节泡沫细胞形成是AS的标志血栓性斑块是引发冠脉事件的关键,人无远虑必有近忧 论语-卫灵公,困扰稳定型冠心病患者的“远虑”与“近忧”,指南强调稳定型冠心病的治疗目标：解除患者的“远虑”与“近忧”,门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：,预防心肌梗死和猝死，提高生存率,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2007）,减轻症状和缺血发
4、作，改善生活质量,2013 ESC 稳定性冠状动脉疾病(SCAD)管理指南更新,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296,新指南强调药物管理两个目标：缓解症状&预防事件,SCAD患者的药物管理策略,缓解心绞痛,预防事件,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296,ABCDE,消“远虑”，解“近忧”：药物治疗有所不同,2013 ESC 稳定性冠状动脉疾病(SCAD)管理指南更新,预防事件“三大”药物：指南重推AS,预防事件,阿司匹林（A）他汀类（S）考虑使用ACEI/ARB,
5、The event prevention is optimally achieved by the prescription of antiplatelet agents and statins.In selected patients,the use of ACE inhibitors or ARBs can be considered.通过处方抗血小板药物和他汀类，可以实现理想的事件预防，而针对某些特定患者，可考虑使用ACEI/ARB类。,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296,AS to Anti-AS Event！,201
6、3 ESC SCAD指南：预防心血管事件，从ABC 到 AS,在心肌梗死后患者，-受体阻滞剂降低心血管死亡和MI风险30%，因此-受体阻滞剂在SCAD也可能有保护作用，但是没有安慰剂对照临床试验的证据。-受体阻滞剂在控制运动诱发的心绞痛、提高运动耐力和改善无症状缺血发作显然是有效的。总之，在心肌梗死后和心力衰竭患者-受体阻滞剂有改善预后的证据，阻滞剂在稳定性CAD患者是一线抗心绞痛治疗药物。,In post-MI patients,b-blockers achieved a 30%risk reduction for CV death and MI.287 Thus b-blockers ma
7、y also be protective in patients with SCAD,but without supportive evidence from placebo-controlled clinical trials.b-Blockers are clearly effective in controlling exercise-induced angina,improving exercise capacity and limiting both symptomatic as well as asymptomatic ischaemic episodes.In summary,t
8、here is evidence for prognostic benefits from the use of b-blockers in post-MI patients,or in heart failure.Extrapolation from these data suggests that b-blockers may be the first line anti-anginal therapy in stable CAD patients without contraindications.,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj
9、/eht296,预防事件：指南对他汀类的推荐更积极！,预防事件,所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀,指南强调，SCAD患者启动他汀不考虑基线LDL-C水平,确诊的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗。LDL-C目标50%。,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296,主要内容,稳定性冠心病的远虑与近忧他汀询证之路的新探索、新证据稳定性冠心病长期管理的意义临床中，稳定型冠心病患者如何选择他汀,16年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期冠脉事件的基石,ESC 2013 Eugene Bra
10、unwald 教授 总结心脏病学领域十大历史事件：他汀位列其中,1、心电图2、心导管插入术3、冠状动脉造影4、心血管手术5、介入心脏病学6、冠心病监护病房（CCU）7、心血管药物：1972年英国的James Black研发了受体阻滞剂。20世纪70年代，美国的Cushman 与Ondetti分离出了第一个ACEI类药物。1976年三共制药的Akira Endo分离出了首个他汀类药物。这些心血管药物的研发延长了数千万心血管疾病患者的寿命。8、预防心脏病学9、超声心动图10、起搏器与植入式除颤仪,预防事件不同他汀是否存在差异？,冠心病患者使用他汀治疗的临床思考：,Scandinavian Simv
11、astatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Lewis SJ et al.Ann Intern Med.1998;129:681689;LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;HPS Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22;Athyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228;Koren MJ et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:1772-1779.,P
12、rimary end points:4S=total mortality;CARE=5-year event rates of major coronary events(coronary death,nonfatal MI,angioplasty,or bypass surgery)and stroke;LIPID=CHD mortality;HPS=mortality and fatal and nonfatal vascular events;GREACE=death,nonfatal MI,unstable angina,congestive heart failure,revascu
13、larization,and stroke;ALLIANCE=time to first cardiac event.,标准他汀 vs 安慰剂,充分证据证实，他汀显著降低稳定性CHD患者的心血管事件风险，阿托伐他汀强化治疗进一步获益,标准他汀vs常规治疗,强化 vs 标准他汀,2013最新网络荟萃分析比较不同他汀预防主要冠脉事件和全因死亡的差异,入选92项安慰剂对照和活性药物对照研究，共199,721例患者数据涵盖他汀类包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀采用配对分析（pairwise）和网络荟萃分析（network meta-analyses）主要终点：主要冠
14、脉事件和全因死亡,European Journal of Preventive CardiologyDOI:10.1177/2047487313480435,结果：他汀类显著降低一级和二级预防人群的主要冠脉事件和全因死亡,European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435,全因死亡,主要冠脉事件,一级+二级预防,二级预防,一级预防,13%,0.87(0.82,0.92),18%,0.82(0.75,0.90),0.91(0.83,0.99),9%,31%,0.69(0.64,0.75),31%,0.69(
15、0.62,0.77),0.69(0.61,0.79),31%,可比较剂量的不同他汀降低事件和死亡可能性排序：存在差异,European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435,除外高剂量他汀研究,含有高剂量他汀研究,除外高剂量他汀研究的他汀平均日剂量（mg）：阿托伐-16.7；氟伐-40；洛伐-39.3；普伐-30.9；瑞舒伐-14.8；辛伐-33.3,含有高剂量他汀研究的他汀平均日剂量（mg）：阿托伐-39.6；氟伐-72.3；洛伐-40.7；普伐-31.2；瑞舒伐-17.2；辛伐-33.3,对照 阿托伐 氟
16、伐 洛伐 普伐 瑞舒伐 辛伐,降低死亡和主要冠脉事件：阿托伐、氟伐名列前茅,研究结论：他汀能降低事件和死亡，但存在差异,他汀显著降低一级和二级预防人群的主要冠脉事件和全因死亡，这是他汀类效应可比较剂量的不同他汀降低主要冠脉事件和全因死亡的能力存在差异，阿托伐他汀、氟伐他汀名列前茅,European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435,.Although fluvastatin ranked superior to its alternatives in our analyses,we caution aga
17、inst overinterpreting this finding,particularly given the small number of trials that evaluated this agent.Future studies on fluvastatin are needed to confirm its favourable effect on mortality and coronary disease outcomes.研究者称：虽然氟伐他汀排序优于其他他汀，考虑到氟伐他汀被评估的研究数量很少，针对这一发现我们应谨慎解释。需要进一步研究以确定氟伐他汀对死亡和冠脉疾病预后
18、的影响。,研究者述评：他汀降低事件和死亡的差异难于用降LDL-C能力差异来解释,Our base-case analysis detected significant differences among individual statins with potential implications for prescribing decisions in clinical practice.Doses considered in our base-case analysis were comparable and,as expected,resulted in approximately 304
19、0%reductions from baseline serum low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)levels.研究发现的不同他汀间的差异将对临床实践中处方他汀带来影响。我们的研究考虑了他汀剂量的可比性，且和预期一样，LDL-C水平均自基线降低了约30-40%。,This analysis provides evidence for potential differences between individual statins,which are not fully explained by their low-density lipopr
20、otein cholesterol-reducing effects.这一研究提供了不同他汀间存在差异的证据，这种差异难于用降LDL-C作用不同来充分解释。,European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435,他汀降低心血管事件，只要把胆固醇降下来就够了吗？,降低胆固醇，仅是他汀降低CV事件的重要途径之一,CHD患者他汀治疗：随着LDL-C水平降低，事件风险降低,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,LDL-C是他汀干预的重要生化指标,随机化的患者数 4497 3086 4162早
21、期*治疗组LDL降低至(mg/dL)62 72 62早期*组间LDL-C差异(mg/dL)62 63 33CRP组间差异（%）17 34 38早期事件降低,%0*16*18,A-to-Z,MIRACL,PROVE IT,*随机分组后120天时的测量结果.随机分组后90天的测量值.,Adapted from Nissen.JAMA.2004;292:1365,ACS研究：同样降低LDL-C，未能一致降低早期事件,分析显示，ACS患者早期事件的降低可能依赖CRP的降低,以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件,AIM-HIGH（他汀+烟酸）HPS2-THRIVE
22、（他汀+烟酸）,HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）更多降低了LDL-C,在25,673试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL,基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件,2013 ACC年会,HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）：未能更多降低了心血管事件,2013 ACC年会,主要内容,稳定性冠心病的远虑与近忧他汀询证之路的新探索、新证据稳定性冠心病长期管理的意义临床中，稳定型冠心病患者如何选择他汀,他汀改善心肌缺血新证据：对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示,“消远虑”（预防远期冠脉事件）,“解近忧”（辅助改善缺血，提高近期
23、生活质量，有助于预防严重事件发生）,强化阿托伐他汀治疗,更多心血管获益,冠心病控制症状VS改善预后,？,？,From JCS guideline for secondary prevention,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO 生物活性,可能的解释：他汀通过多种多效性作用影响动粥进程,他汀类,2013最新综述的前沿理念：他汀是一种抗栓药,Francesco Violi et al.
24、Circulation 2013;127:251-257,In conclusion,these studies and observations support the consideration of statins not only as lipid-lowering but also as antithrombotic drugs,potentially useful in settings characterized by acute thrombosis.Statins possess a potentially unique antithrombotic mechanism th
25、at alters both coagulation and platelet activation,an ability that is not shared by the anticoagulant and antiplatelet drugs currently in use.These properties may offer a new therapeutic strategy to improve antithrombotic treatment and to further reduce vascular outcomes.总体来说，研究和观察都支持他汀不仅仅是一种降脂药，还可作
26、为抗栓药，特别是在发生急性血栓事件的时候。他汀拥有独特的抗栓作用，可以同时影响凝血和血小板活化，这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的。他汀的这些特性可作为新的治疗策略，从而改善抗栓治疗，最终降低血管事件。,他汀作为抗栓药的作用机制,Francesco Violi et al.Circulation 2013;127:251-257,他汀的抗凝血作用,他汀的抗血小板作用,预防事件缘何阿托伐他汀作用更显著？,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249.,羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和
27、共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。,阿托伐他汀独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化,在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用,血管内,辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用,瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用,羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.舒降之中国产品说明书.可定产品说明书.,阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗炎作用更强,J Am Coll Cardiol.200
28、4;43(suppl A):529A.Abstract 882-4Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P,阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径,1.DUAAL Editorial online 2.Pharmcology&Therapeutics 127(2010)131-147,降低动脉粥样硬化事件,稳定/逆转动脉粥样硬化斑块,改善微循环障碍,阿托伐他汀,降LDL-C,抗炎（调脂外作用）（改善内皮/抗氧化）,稳定型冠心病患者冠脉
29、内常存在多个不稳定斑块,ACS入院患者中：58%既往有稳定型心绞痛或ACS病史,“慢性”还是“急性”？“稳定”与“不稳定”可能瞬间改变,慢性稳定性冠心病长期管理的重要意义：防止不稳定斑块破裂，减少慢性CHD向ACS转换,门诊,病房,ARMYDA-RECAPTURE：评估已长期接受他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效,造影前12小时阿托伐他汀80 mg 造影前2小时阿托伐他汀 40 mg（229例）,PCI,造影前12 hrs、2hrs安慰剂（228例）,主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率,30 天,已长期(30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或
30、NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Germano Di Sciascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54(6):55865,30天时主要联合终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.037,Germano Di Sciascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54(6):55865,ARMYDA-RECAPTURE：术前一天负荷量他汀治疗获益机制何在？,LDL-C降低,多效性,OR,目前观点：除LDL-C外，多种因素参与AS进程,诱发ACS因
31、素与车祸危险因素比较 车辆超载=LDL-C过高 刹车失灵=内皮受损 疲劳驾驶=炎症反应 超速行驶=加剧氧化 路面结冰=斑块活跃,AMYDA-RECAPTURE讨论获益机制：多效性,降低内皮炎症反应促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增加循环EPCs，修复受损内皮抗血小板聚集,J Am Coll Cardiol 2009;54:000000,多项研究显示：阿托伐他汀的多效性呈剂量依赖,阿托伐他汀的抗炎作用具有剂量依赖性,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,低 巨噬细胞活性 高,USPIO增强型MRI信号强度差值,USPIO增强型MRI信号强度越高代表巨噬细胞活性越强,J AM Coll Card
32、iol2009;53:000-00,80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞侵润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性,阿托伐他汀的抗血板作用同样具有剂量依赖性,LDL-C降低幅度相同情况下，大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低，10mg组未显示降低,J AM Coll Cardiol2007;49:1035-42,从不可见的生化指标到不可见的病例变化AMYDA-RECAPTURE揭示了他汀的深层获益机制,2006年ESC稳定型心绞痛防治指南：充分肯定了大剂量阿托伐他汀的降脂外作用,2006年ESC稳定性心绞痛防治指南强调：,2013 AHA/ACC 降低成人动脉粥样硬化性
33、心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南确定的4类他汀获益人群,临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）原发性LDLC升高 190 mg/dL者临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 者临床无ASCVD 或糖尿病，LDLC 70-189 mg/dL，且10年ASCVD 风险7.5%者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Ris
34、k Equations),Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,主要内容,稳定性冠心病的远虑与近忧他汀询证之路的新探索、新证据稳定性冠心病长期管理的意义临床中，稳定型冠心病患者如何选择他汀,多维梳理冠心病证据，行之有据,循证证据的类型梳理：阿托伐他汀各类型具有丰富研究证据,阿托伐他汀VS瑞舒伐他汀斑块证据：阿托伐他汀稳定逆转斑块证据“多”且“一致”,循证证据的人群梳理：主要他汀类药物针对不同人群的证据比较,2009年1月WHO更新了他汀的“他汀日剂量”（DDD系统）阿托伐他汀新的日治疗剂量即为20mg/日,09年WHO更新的各他汀“规定日治疗质量”均一致增加阿托伐他汀的日治疗剂量由10mg/日增加至20mg/日适当大剂量（20mg以上/日）为患者提供更多心血管保护,肾功能不全患者使用他汀时的剂量调整,临床证据的剂量、时间梳理：长期、大剂量他汀治疗，更多降低事件,我国ACS强化他汀治疗同样具有良好的安全性,慢性稳定性冠心病他汀运用行之有效，超越达标，直击事件,谢 谢！,
