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1、循证医学及系统综述,Systematic review and Meta-analysis,“在10年之内，作为医学生你们学到的一半知识都会被证明是错误的；而且麻烦的是没有老师能够告诉你们是哪一半。”Dr Sydney Burwell(前哈佛大学医学院院长),A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics&childbirth(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):20%were beneficial(有效:疗效大于副作用)30%were h
2、armful or of doubtful value(有害或疗效可疑)50%had no RCT evidence available(缺乏随机试验证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,1989,THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY该项研究的重要启示,Experience is not reliable.Medical interventions,old or new,should all be scientifi
3、cally evaluated.经验是不可靠的.医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start.应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.Medical practice should all be based on effective interventions.所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,第一节 概 述,循证医学典范,1987年，Cochrane根据对妊娠和分娩后随访的大
4、样本随机对照试验结果进行系统评价研究，获得了令人信服的证据。过去有关氢化可的松治疗可能早产的孕妇的试验结果不一致，而根据单个的临床试验结果难以确定该疗法是否利大于弊。Cochrane的系统评价明确肯定：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降3050。由于此前没有进行相关的系统评价分析和报道，多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果，不仅导致成千上万早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡，还耗费更多不必要的治疗费用。推广这一科学结论将挽救千分之十早产婴儿的生命。,第一节 循证医学第二节 系统综述和meta分析第三节 系统综述的步骤第四节 Meta分析的统计过程第五节 偏
5、倚及其检查,目 录,第一节 循证医学,简 史基本概念,循证医学和系统综述的思想最早可以追溯到17世纪瑞利勋爵（Lord Rayleigh，18421919）最早描述这样一种方法 1898年Gould进一步明确1904年Pearson首次提出数据合并的概念 20世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法,一、简 史,1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文章发表1976年,英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析 20世纪70年代,Chalmers医生经过10年的努力，对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证
6、医学的序幕,循证医学 任何临床决策都要根据当前临床科研的最佳证据、医生的经验和病人的意愿而制定。,二、基本概念,循证医学实践的步骤,1.提出问题，即PICO 法。2.研究证据的来源与检索，包括一次文献、二次文献、灰色文献等。3.严格评价证据，用临床流行病学或循证医学的标准评价文献，真实性、重要性和实用性。4.应用证据指导决策5.后效评价,循证医学的核心 证据的质量是循证医学的核心。高质量的随机对照试验及其系统评价成为判断疗效的金标准。需要指出的是，循证医学不等同于随机对照试验和系统综述。,治疗性研究证据的质量分级一级：收集所有质量可靠的RCT后做出的系统评价或META 分析结果，大样本多中心随
7、机对照实验。二级：单个大样本的RCT结果。三级：有对照但未用随机方法分组的研究，病例对照研究和队列研究。四级：无对照的系列病例观察。五级：专家意见、描述性研究、病例报告。,第二节 系统综述和meta分析,系统综述 全面收集全世界所有有关研究，用统一的标准进行严格评价，筛选合格的文献进行综合，得出较可靠的结论。,针对某个主题进行的二次研究 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法 是循证决策的良好依据,2.什么是Meta-分析？,The principle of meta-analysis,图1 变异程度不同的两个总体其样本平均值与样本含量之间的
8、关系（左：血红蛋白；右：血小板计数）,理想状态,我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。,实际情况,不同作者：所使用的设计方案会有一定的差别，选择的实验对象有所不同，研究结果不一定都能发表到专业杂志上。因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。,Meta-Analysis is a systematic review that us
9、es quantitative methods to summarize the results.Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价 Evidence-Based MedicineDavid Sackett等，第247页的定义。,定义 以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析优点 几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力 区别 经过统计分析的研究结果(Meta分析)分析单位 原始数据(一般统计分析),Meta分析,海量信息需要整合避免“只见树木不见森
10、林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁,为什么要进行系统综述和Meta分析,与传统文献综述的区别,传统文献综述的缺陷主观综合缺乏共同遵守的原则和步骤注重统计学是否“有意义”等价对待每篇文献，无权重定性而非定量,系统综述和Meta分析的功能定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值回答原各研究未提出的问题,系统综述与Meta分析的关系,系统综述并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统综述，因为其本质是一
11、种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统综述称为定量系统综述如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统综述，此类系统综述称为定性系统综述,综述,Meta-分析,系统综述,第三节 系统综述的步骤和方法,提出问题，拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库分析资料总结报告,明确研究目的 提出检验假设 特殊注意的亚组 确定和选择研究的方法和标准 提取和分析资料的方法和标准,一、拟定研究计划,原则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库 参考文献的追溯 注意
12、未正式发表“灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文 未发表的学位论文,二、收集资料,专著内的章节,制药工业的报告,临床试验注册登记系统,手工检索,检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析,三、根据入选标准选择合格的研究,方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度,四、复习每个研究并进行质量评估,随机对照试验(RCT)的方法学质量考察:受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中
13、是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何,按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有 x 和S；计数资料要使用相同的率来表示双重录入,五、提取信息，填写过录表，建立数据库,通常两组间比较时 连续变量 平均差值 率差（rate difference）二分变量 比值比（OR）相对危险度（RR）,六、分析资料,可以用直观的图示方法表示,七、
14、总结报告,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,无效应线,各个研究合并后的效应估计,),),第四节 Meta分析的统计过程,1.计算每个研究的效应量及方差 2.计算每个研究效应量的权重 3.异质性检验 4.计算合并效应量 5.合并效应量的可信区间 6.合并效应量的检验,1.单个研究的统计量,(1)分类变量可选择的统计量 比值比，相对危险度，率差。(2)数值变量可选择加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为统计量。,2.计算每个研究的权重,将较多的权重分配给能使我们获得较多信息的研究，这些研究具有：较多的研究对象较多的临床事件较低的变异
15、权重与变异呈反变关系,重要性 Meta分析重要的环节，按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之则不能。因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析。产生异质性的原因 研究设计不同 试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在注 意 资料的“可合并性”,3、异质性检验,I2及计算,在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：,式中的Q为异质性检验的卡方值，K为纳入Meta分析的研究个数。,I2的意义,在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质性程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非
16、抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50，其异质性可以接受。,4.多个实验效应的合并,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量,即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。,合并统计量的两种统计模型,固定效应模型（fixed effect model）:若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质性原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。,5.合并效应量的检验,用假设检验（hypothesi
17、s test）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u检验（Z检验）卡方检验（Chi-square test）,根据Z或（u）值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P0.05,多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。,6.合并效应量的可信区间,可信区间（confidence interval,CI）是按一定的概率估计总体参数所在的范围（区间）。在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95的可信区间与为0.05的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95可信区间及合并效
18、应量的95可信区间绘制的。,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR为合并统计量时，其95的可信区间与假设检验的关系如下：若其95CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义。若其95CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并效应量有统计学意义。,WMD和SMD的可信区间,若选择WMD和SMD为合并统计量时，其95CI与假设检验的关系如下：若其95CI包含了0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应量有统计学意义。,分类变量的实例分析,实例一 抗高血压药物对老年心血管疾病的治疗性研究,数值变量的实
19、例分析,实例二 饮食对痛风的影响研究,1.单个效应量及方差计算,目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。WMD和SMD的意义和可信区间如同前述。,Meta分析的局限性,目前，Meta分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。,第五节 偏倚及其检查,偏倚的种类 偏倚的检查,发表偏倚（publication bias）定位偏倚（location biases）引用偏倚（citation bias）多次发表偏倚（multiplepublication bias）
20、有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria）,一、偏倚的种类,定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效,（一）发表偏倚,解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响,定 义 在已发表的研
21、究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因 英语偏倚（English language bias）文献库偏倚（Database bias）,（二）定位偏倚,产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响,（三）引用偏倚,产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效,（四）多次发表偏倚,产生原因通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就
22、可能受调查者知识的影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除,（五）有偏倚的入选标准,Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度漏斗图分析（funnel plots）计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）,二、偏倚的检查,漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析 1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实,（一）漏斗图分析,图8-3 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,1999）,如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图),样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,定义 Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才 能使结论逆转用途 估计发表偏移的程度P为0.05和0.01时计算公式如下,（二）失安全数,意义 失安全数,说明Meta分析的结果越稳定,结论被,研究个数,各个独立研究的值,推翻的可能性,谢 谢！,
