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1、非小细胞肺癌分子靶向治疗,EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗,主要内容,日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较,Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.,Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100
2、支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%,Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.Mok T.Presented at ESMO 2008.,9.5 月,6.3 月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online
3、December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,无进展生存概率,IPASS无进展生存分析,所有人群,M+人群,M-人群,突变未知人群,IPASS总生存最终生存分
4、析,后续治疗,*Patients may have also received other chemotherapy and/or EGFR-TKI during the study*1%also had EGFR TKI,性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异,HR=0.887(0.6341.241)p=0.483,100806040200,总生存(%),02004006008001,0001,2001,400,时间（天）,NEJ002疗效结果:OS(2011年),Inoue A et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7519.,结论和
5、关键点,治疗策略的改变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果,EURTAC;NCT00446225,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abs
6、tract 7503.,*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1;顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1;卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点无进展生存(PFS)中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点客观反应率(ORR)总生存(OS)进展部位安全性血浆EGFR 突变分析生活质量(QoL),既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02(n=174),R,分层
7、因素突变类型ECOG PS(0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯(n=86)化疗(n=87),HR=0.37(0.250.54)Log-rank p0.0001,时间(月),03691215182124273033,Patients at risk特罗凯 866354322117974220 化疗 874920854310000,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;2
8、9(suppl):abstract 7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟；组间交叉水平高,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503.,周彩存 等.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7520Poster discussion,OPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL)分析更新(OPT
9、IMAL：特罗凯 vs吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的III期随机开放研究),次要研究终点OSORR至疾病进展事件(TTP)反应持续时间健康相关QoL(HRQoL)探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂(AUC5 d1)+吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期,未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变)ECOG PS 02(n=165),R,1:1,OPTIMAL;NCT00874419,分层因素突变类型组织学类型吸烟状态,Zhou C et al.J Clin Oncol 2
10、011;29(suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗III期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点PFS,Zhou C et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7520.,无进展生存概率,1.00.80.60.40.20,051015202530,事件(月),Patients at risk特罗凯 82705129820G/C722641000,HR=0.164(95%CI:0.1050.256)Log-rank p0.0001,特罗凯G/C,13.7,4.6,OPTIMAL结果：PFS,OPTI
11、MAL研究关键点,本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究PFS为13.7个月(HR=0.16),进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EGFR活化突变型NSCLC中的卓越疗效EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高，可能性超过化疗六倍以上,1.显著提高疗效,2.显著延长PFS,3.显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析,Comparison
12、of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC:Meta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层未经化疗IIIB vs IV期ECOG PS(0 or 1 vs 2)不吸
13、烟/曾吸烟/吸烟地域,PDDuringChemo(n=424),多西他赛或培美曲塞*,特罗凯150mg/day,首要终点OS次要终点OS（EGFR IHC状态）PFS（所有患者和EGFR IHC状态）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD=progressive disease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-free survival;ORR=overall response rate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics
14、;ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group;PS=performance status;*at investigators discretion;standard regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准含铂一线治疗(n=2,590),1:1,开放,*At investigators discretion;standard regimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,No at risk特罗凯203120765238292218
15、151088543320化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯(n=203)化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96(0.781.19)Log-rank p=0.7299,时间(月),OS 概率,可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型,1.00.80.60.40.20,0369121518212427303336394245 48 51,4.4,6.6,特罗凯(n=75)化疗(n=74),HR=0.85(0.591.22),1.00.80.60.40.20,0369121518212427303336394245 48 51,19.3,特罗凯(
16、n=7)化疗(n=4),HR=1.19(0.1211.49),EGFR WT,EGFR Mut+,P0.004,P值无意义,OS 概率,时间(月),OS 概率,时间(月),1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,FASTACT-研究设计,多西他赛诱导细胞停滞在M期并凋亡，并被EGFR TKI 的细胞毒作用增强,凋亡,EGFR TKI诱导细胞停滞在G1期,从而阻断多西他赛对M期细胞的活性,EGFR TKI Doce,Doce EGFR TKI,凋亡,G1,M,S,G2,细胞周期,凋亡,多西他赛序贯EGFR TKI：有效
17、模式,Gumerlock,UC Davis,FASTACT Study,JCO 2009,张力 et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl.15)(Abstract LBA7511)Oral,吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转移性NSCLC的随机安慰剂对照的III期平行研究：疗效、耐受性和生物标志物分析(INFORM;C-TONG 0804),INFORM;C-TONG 0804;D7913L00071;NCT00770588,INFORM研究设计,1:1,无进展n=296,含铂双药化疗*q3d,x4个周期,安慰剂,吉非替尼250mg/天,疾病进展,既往未接受过
18、化疗IIIB/IV期NSCLCWHO PS 02中国患者,晚期NSCLC的一线维持治疗III期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究主要终点PFS,次要终点OSORRDCRHRQoL安全性,*顺铂或卡铂+吉西他滨,紫杉醇,多西他赛或长春瑞滨,疾病进展,Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.,INFORM研究PFS,1009080706050403020100,PFS概率(%),081624324048566472808896104112,时间（周）,吉非替尼安慰剂(n=148)(n=148)中位PFS,月4.82.66个月PFS率,%47.
19、315.012个月PFS率,%33.22.9事件,n(%)124(83.8)144(97.3),HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001,Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.,EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,100806040200,PFS(%),EGFR突变阳性,081624324048566472808896104112,时间(周),吉非替尼安慰剂(n=15)(n=15)中位PFS,月16.62.8事件,n(%)9(60.0)15(100),HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42),10080
20、6040200,PFS(%),081624324048566472808896104112,时间(周),EGFR突变阴性,吉非替尼安慰剂(n=25)(n=24)中位PFS,月2.71.5事件,n(%)26(100)24(100),HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51),Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.,吉非替尼组较安慰剂组无OS获益,1009080706050403020100,总生存(%),081624324048566472808896104112120128,时间(周),吉非替尼安慰剂(n=148)(n=148)中
21、位OS,月18.716.96个月OS率,%82.284.912个月OS率,%68.866.0事件,n(%)79(53.4)93(62.8),HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608,Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.,SATURN研究:特罗凯序贯治疗难以手术的NSCLC患者,TITAN研究或退出研究,(n850),未经化疗 IIIb/IV期 NSCLC计划入组 n=1700,无PD,1:1,4周期标准含铂类一线化疗方案,PD,留取肿瘤样本(强制性),按EGFR蛋白表达(IHC)结果分层,首要终点=PFS:所
22、有患者(25%PFS);HER1/EGFR IHC+肿瘤(30%PFS),OS*:all patients(ITT),0369121518212427303336,Time(months),OS probability,1.00.80.60.40.20,Erlotinib(n=438)Placebo(n=451),11.0,12.0,*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase;ITT=intent-to-treat population,HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0
23、088,INFORM研究结论和关键点,本研究是探讨吉非替尼用于中国晚期NSCLC患者一线维持治疗的 III 期临床研究吉非替尼在晚期NSCLC的一线维持治疗中较安慰剂延长PFS,并提高ORR和DCR，但并未延长患者OS吉非替尼并未延长EGFR突变阴性患者的PFS,一线治疗：IPASS、NEJGSG002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL研究显示了EGFR-TKI用于EGFR突变型NSCLC一线治疗的卓越疗效和良好安全性,以及显著的QoL提高二/三线治疗：EGFR-TKI与化疗相比，疗效相似，耐受性更好；EGFR基因的检测不是用药的必要条件维持治疗：EGFR-TKI用于可显著延长
24、PFS，能否显著延长OS，尚需更多的临床研究数据,总结,EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗,化疗,爱必妥直至疾病进展 或 毒性不能耐受,爱必妥+化疗,FLEX研究设计,IIIb/IV期NSCLC EGFR 表达,维持治疗,FLEX研究进一步结果分析：皮疹的早期发生-可能预测OS高获益,56%,16,1.1月,6.2月,爱必妥联合化疗一线治疗NSCLC患者，早期发生皮疹患者中位生存期达15个月 此结果再次证实在铂类为基础一线化疗方案上，联合爱必妥对于NSCLC一线治疗的价值,E4599研究设计,Sandler AB,et al.NEJM,2006,主要研究终点:OS其他研究终点:PFS,ORR,
25、耐受性,*不允许交叉,未经治疗的 IIIb/IV 期非鳞型 NSCLC(n=878),CP*6(n=444),贝伐珠单抗(15mg/kg)每3 周+CP 6(n=434),PD*,PD,贝伐珠单抗每3周直至进展,*CP:卡铂 AUC=6 mg/ml/min,紫杉醇 200 mg/m2,d1,q3w,Sandler AB,et al.NEJM,2006,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期(月),生存概率,HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗+CP(n=417)CP(n=433),总体人群生存期超过一年,
26、贝伐单抗：组织学类型与治疗的安全性,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌，无咯血史的晚期NSCLC治疗 Why?在一项随机II期研究中:有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH,et al.J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,EGFR-TKI获得性耐药的机制,目前来说有两项主要的耐药机制:,1.Engelman et al,Science 20072.Bean et al.,P
27、NAS 2007,Yamamoto N,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7524Poster discussion,阿法替尼(BIBW2992)用于曾接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期NSCLC的II期临床研究,研究设计,Yamomoto N et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7524.,IIIB/IV期NSCLC曾接受1或2线化疗且12周特罗凯/吉非替尼治疗ECOG PS 01日本患者(n=62),二/三线晚期NSCLCII期单臂非比较性研究主要研究终点ORR,阿法替尼50mg/天,疾病进
28、展,研究结果,Yamomoto N et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7524.,研究关键点,日本人群中进行的II期研究临床前研究显示阿法替尼对T790M突变具有抑制活性阿法替尼有用于特罗凯或吉非替尼治疗后进展的NSCLC患者后线治疗的可能,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505Oral,OAM4558g研究的终期疗效结果 一项评价MetMab或安慰剂联合特罗凯用于晚期NSCLC的II期随机对照研究,R,分层因素组织学类型吸烟史ECOG PS,曾接受12个方案化疗III
29、B/IV期NSCLCECOG PS 02可获得组织标本(n=128),疾病进展,特罗凯 150mg/天+MetMAb 15mg/kg IV q3w,(n=23),若符合标准,则加用MetMAb*,OAM4558g;NCT00854308,*若符合标准,允许交叉到对组,二/三线晚期NSCLCII期,随机,双盲,安慰剂对照研究主要研究终点MET阳性患者的PFSITT人群的PFS,次要研究终点OSORRTTP治疗反应持续时间,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,OAM4558g研究设计,安全性HRQoL(FACT-L,L
30、CSS)探索性生物标志物分析,特罗凯+MetMAb12.6(0.200.71),中位OS(月)(95%CI),特罗凯+安慰剂 1.5,特罗凯+MetMAb3.0(0.260.85),中位PFS(月)(95%CI),特罗凯 MetMab使c-Met IHC+患者进展风险下降2倍，死亡风险下降近3倍,时间(月),无进展生存的概率,PFS:HR=0.47 P=0.01,OS:HR=0.37 P=0.002,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,c-Met IHC+亚组PFS和OS,特罗凯+安慰剂 4.6,时间(月),总生存
31、概率,0,3,6,9,12,15,18,21,OAM4558g研究结论,与特罗凯+安慰剂相比，特罗凯+MetMab联合使用 使Met阳性NSCLC患者的PFS和OS均得到显著提高Met阴性患者没有临床获益无论EGFR突变状态如何,c-Met IHC+的NSCLC患者均可从特罗凯+MetMab的治疗中获益c-Met可能成为一个重要的NSCLC生物标志物,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,A.T.Shaw,etc.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7507)Oral,比较克唑替尼与历史
32、对照组对ALK阳性晚期NSCLC患者的生存影响,EML4-ALK 融合基因-NSCLC,37%的NSCLC 患者具有EML4-ALK 融合基因1目前已有检测的技术腺癌患者居多(EGFR未有突变者多见)2Crizotinib的临床 I/II 期研究,对于选择性的患者:DCR=70%3未来对于NSCLC的个体化治疗起到重大的影响,晚期NSCLC 患者2007年12月2010年2月,I期研究扩展组中使用克唑替尼，ALK+（n82）,I期研究对照组中未使用克唑替尼，ALK+(n=37),OS评估(数据截止至 2011年3月15日),研究设计,某中心筛选的ALK-/EGFR-（n253）,ALK+克唑替
33、尼组（n82）,ALK+对照组(n=37),ALK-对照组(n=37),A.T.Shaw,et,al,2011,ASCO,oral abstract session,7507#,研究结果(OS),索拉非尼：新型信号转导抑制剂,肿瘤细胞,血管内皮细胞,BAY 43-9006 通过在 RAF/MEK/ERK 通路抑制RAF激酶来抑制肿瘤细胞增殖,BAY 43-9006通过作用于受体氨酸激酶VEGFR-2，PDGFR和它们相关的级联反应表现出抗血管增殖 作用.,*两种抗癌作用均在临床前模型中体现.,Wilhelm SM et al.Clin Can Res.2003;9(suppl).Abstract A78.,接受索拉非尼治疗患者的CT扫描,NSCLC治疗后肿瘤内部出现空洞,基线期,索拉非尼治疗4周后,小分子VEGFR抑制剂化学名：甲磺酸N-4-(氰基环戊基)苯基2-(4-吡啶甲基)氨基(3-吡啶)甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477,甲磺酸阿帕替尼,阿帕替尼类似药物分子靶标的生物活性,典型病例1：LHS 男性 广州中山大学附属肿瘤医院,2个月后,前,4个月后,Kris et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7506),现实与未来,谢 谢,
