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1、,房颤抗凝治疗指南更新解读,荆志成,阜外心血管病医院,Wolf et al.1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,P0.001,50,HBP,CHD,CHF,AF,无心血管因素,有心血管因素403020100,阵发,无症状,持续,长期持续,永久,抗凝是房颤治疗的重要策略基础疾病的治疗“上游治疗”抗凝治疗室率控制抗心律失常药消融转复AF,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,最新房颤处理指南,12345678,2012 ESC心房颤动指南2012 美国胸科医师协会 ACCP 92012 加拿大心房颤动指南2012 AHA/ASA房颤卒中预防抗凝共识2012 心房颤动抗凝
2、治疗中国专家共识2013 EHRA关于NVAF患者应用NOAC临床实践指南2013 APHRS 非瓣膜性房颤患者抗栓治疗共识2014 AAN房颤卒中预防指南,抗凝药物的监测,不同抗凝药物评价,抗凝策略和选择,出血风险评估,卒中风险评估,ESC 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评分评估卒中风险卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则为与临床相关的非主要危险因素,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,Olesen JB,et al.BMJ.2011;342:d124.,CHA2DS2-VASc评分和卒中风险的关联性,CHA2
3、-DS2-VASc评分患者(n=73538),06369,18023,212771,317371,413887,58942,64244,71420,8285,946,无卒中/血栓栓塞的患者比例,CHA2DS2-VASc与CHADS2找出真正低危患者在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.5390.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.6100.671)自出院起的天数,Olesen et al Thromb Haemost.2012 Jun;107(6):1172-9,心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012,VanWalraven C,et al
4、.Arch Intern Med 2003;163:936.,Nieuwlaat R,et al.Eur Heart J.2006 Dec;27(24):3018-26.,美国ACCP 9和加拿大2012房颤指南仍然继续推荐CHADS2CHADS2评分适合发现真正的高危患者,CHA2DS2-VAS评分,产生于抗凝治疗高度普及和标准化的欧洲淡化危险分层，找出真正低危，不要给低危患者抗凝，其他均抗凝,CHADS2评分,产生于非瓣膜病抗凝理念初期，多数患者没有接受抗凝治疗进行危险分层，找出高危患者，给高危患者抗凝,背景理念两种评分的理念,两种评分的差别背景与理念两种评分的差别两种评分出台的背景,两种
5、评分的差别治疗策略,关于新抗凝药CHADS2：产生于新抗凝药之前CHA2DS2-VAS：新抗凝药时代,治疗策略关于阿司匹林CHADS2：1分和0分可以使用阿司匹林CHA2DS2-VAS：基本否定阿司匹林,我国采用CHADS2的理由,我国采用CHADS2的理由,我们现在是否能够完全做到对阿司匹林进行一刀切？至少我们现阶段努力的重点应,该是把高危患者从阿司匹林置换到华法林CHADS2总体上仍适用于我国，特别是在基层医疗单位在抗凝治疗已经达到相当水平的医院，有条件地使用CHA2DS2-VAS评分是可以的，但一定要知道使用这一评分的基础和意义,我国现阶段的抗凝状况，大致相当于CHADS2评分产生初期的
6、国际背景,新型口服抗凝药的广泛使用还要有相当长的时间,在我国，虽然提高整个房颤抗凝的任务十分必要，但更为紧迫的是尽快在高危患者中开始抗凝,中华医学会心血管病学分会;心房颤动抗凝治疗中国专家共识J;中华内科杂志;2012年11月第51卷第11期,卒中风险的评估房颤抗凝治疗中国专家共识“目前国内主要采用CHASD2评分系统评估卒中风险。CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具，随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高”,抗凝药物的监测,不同抗凝药物评价,抗凝策略和选择,出血风险评估,卒中风险评估,房颤患者出血风险评估的标准,1.Pisters R,et al.C
7、hest 2010;138:10931100.,2.Gage BF,et al.Am Heart J 2006;151:713719.,3.Fang MC,et al.J Am Coll Cardiol 2011;58:395401.,HAS-BLED(高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，INR易变，老年，共用药物/酒精)1,HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过75岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压(未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3,出血风险2评估标准,1,2
8、3,HAS-BLED评分是唯一对颅内出血具有显著预测意义的评分标准(c-index；0.75；p=0.03)根据Cox回归分析和ROC分析，ATRIA评分3分和任何临床相关出血均不具有显著相关性,HAS-BLED具有更强的预测性,Apostolakis S,et al.J Am Coll Cardiol.2012 Aug 28;60(9):861-7.,大出血,所有临床相关出血,全因死亡率,特异性参考线HEMORR2HAGES、HAS-BLED和ATRIA评分系统对全因死亡率、大出血和所有临床相关出血结果的cox回归分析,所有临床相关出血,大出血,全因死亡率,评分,HR(95%Cl),P值,H
9、R(95%Cl),P值,HR(95%Cl),P值,HEMORR2HAGES1HAS-BLED2ATRIA3,1.2(0.9-1.5)1.9(1.4-2.4)1.2(0.8-1.7),0.300.0010.50,1.8(0.9-3.5)2.4(1.3-4.6)2.3(1.1-5.1),0.080.0060.03,2.0(1.3-3.3)2.9(1.9-4.6)2.3(1.3-4.0),0.0030.0010.005,和ATRIA评分相比,和其他,评分标准相比,HAS-BLED得到所有更新指南的推荐,ROLDAN V,et al.CHEST 2012,Apostolakis S,et al.J A
10、m Coll Cardiol 2012,和出血以及大出血/颅内出血事件具有更强的临床相关性其有效性在多项独立的队列研究中得到证实,具有更强的预测性可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素,和ATRIA评分相比,和其他评分标准相比,HAS-BLED评分的,优势,ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见,推荐抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险HAS-BLED3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险HAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，INR 不稳定等)以及合并用药(如NSAIDs,ASA等)HAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症抗血小板
11、治疗(包括阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药的出血风险接近,推荐级别IIIaIIaIIaIIa,证据水平AABBB,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,指,指,南,推,荐,南,推,荐,Skanes AC,Can J Cardiol.2012 Mar-Apr;28(2):125-36.,加拿大房颤指南对出血风险评估的推荐推荐所有的房颤患者（阵发性的、持久性的以及永久性的）都使用CHADS2评分系统进行卒中风险分层和HAS-BLED评分系统进行出血风险评估，并且大多数患者应该接受口服抗凝药和阿司匹林治疗（强烈推荐，高质量证据）指南推荐：与其他复杂的评分方法相比，HAS-BLE
12、D评分简单易记、使用方便，是最合适的出血风险评定方法,正确使用HAS-BLED评分,评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED 用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物),不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证,正确使用HAS-BLED评分,HAS-BLED评分HAS-BLED评分,HAS-BLED评分,正确使用HAS-BLED评分,当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分3分，应使用低剂量：达比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班15mg
13、 qd（IIaC）,正确使用HAS-BLED评分,HAS-BLED评分HAS-BLED评分,抗凝药物的监测,不同抗凝药物评价,抗凝策略和选择,出血风险评估,卒中风险评估,ESC 2012房颤指南：除低危者或禁忌者外，所有患者均需抗凝治疗,推荐所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为低危(如年龄65岁及孤立性房颤)或伴有禁忌症(包括男性和女性患者)应基于患者的卒中/血栓栓塞，以及出血的绝对风险制定治疗决策非瓣膜性房颤患者推荐采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险,推荐级别III,证据水平AAA,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南：应用抗凝治
14、疗的标准,推荐CHA2DS2VASc=0(年龄65 岁和孤立性房颤)患者，如无其他危险因素，不推荐进行抗栓治疗CHA2DS2VASc2 的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR 2-3),达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等CHA2DS2VASc=1的患者，在评价了出血风险和患者意愿后，推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR 2-3),达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等,推荐级别IIa,证据水平BAA,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择,65岁和孤立性
15、房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分),0,1,利伐沙班,达比加群阿哌沙班,维生素 K 拮抗剂,不进行抗栓治疗,2口服抗凝药评估出血风险(HAS-BLED评分);考虑患者评价/偏好新型抗凝药;,是,非瓣膜性房颤,瓣膜性房颤,ACCP 2012房颤指南：抗凝药物的选择,推荐治疗不进行抗栓治疗(优选)或阿司匹林(2B)口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B),卒中风险
16、CHADS2=0CHADS2=1CHADS22,不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)华法林INR目标值 2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日,You JJ et al.Chest 2012;141（2 suppl）：e531S-75S.,2012年加拿大房颤指南,在CHADS2评分低（CHADS2=0）的情况下，年龄65岁、血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险,Canadian Journal of Cardiology 28(2012)125136,CHADS2=1,CHADS22,CHADS2=0卒中风险升高,OAC,无抗凝无卒中
17、额外风险因素,ASA女性或血管疾病,OAC65岁或合并女性和血管疾病,OAC*存在明显风险/利益的患者，ASA是一种合理选择方案,心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012,在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷,CHADS2评分210,风险分层高危中危低危,预防策略OACOACASA无需治疗,中国专家共识中有关抗凝治疗策略的特点充分考虑了我国的国情强调近期的重点是抓好高危患者的抗凝,没有完全否定阿司匹林，特别是在中危患者没有强调双联抗血小板治疗介绍了新型口服抗凝药,中国专家共识特点,中华医学会心血管病学分会
18、;心房颤动抗凝治疗中国专家共识;中华内科杂志;2012年11月第51卷第11期,心房颤动抗凝治疗中国专家共识荟萃分析显示，与安慰剂相比，单独应用阿司匹林可使非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险降低19%根据我国具体情况，建议：,对于CHADS2评分为1分且不适于或不接受抗凝药物治疗的房颤患者可选用阿司匹林（75-100mg/d）治疗;CHADS2为0分者一般无需阿司匹林治疗,心房颤动抗凝治疗中国专家共识新型口服抗凝药,近年来，有关达比加群酯的RE-LY研究、有关利伐沙班的ROCKET-AF研究以及有关阿哌沙班的ARISTOTLE和AVERROES研究表明，新型口服抗凝药物预防房颤患者卒中事件的疗效不
19、劣于或优于华法林，而发生严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林此外，阿哌沙班的AVERROES研究表明，阿哌沙班较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血事件风险,中华医学会心血管病学分会;心房颤动抗凝治疗中国专家共识J;中华内科杂志;2012年11月第51卷第11期,优势,用法简单不需要常规监测凝血指标,药代动力学特性稳定较少受食物和其他药物影响,Satoshi Ogawa,et al.Journal of Arrhythmia,2013,3（29）:190200 June 2013,2013 亚太心律失常学会（APHRS）,非瓣膜性房颤患者抗栓治疗共识,E
20、SC 2012 和APHRS 2013 抗栓推荐总结,2014 美国神经病学学会（AAN）非瓣膜性房颤患者卒中预防指南,有TIA或卒中病史的NVAF患者应常规抗凝治疗（B级）未确诊房颤的的不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性NVAF（C级）未确诊房颤的不明原因卒中患者，应获取较长时间（如1周）而非较短时间（如24小时）的心律资料（C级）不愿/不能定期监测INR的患者，应予以达比加群、利伐沙班或阿哌,沙班治疗（B级）Culebras A et al.Neurology 2014;82:716-724,Culebras A et al.Neurology 2014;82:716-724,201
21、4 AAN指南对NOAC的推荐颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B级）不愿意或不适合使用华法林的患者，优先推荐阿哌沙班（B级）如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群或利伐沙班（C级）如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合使用阿司匹林和氯吡格雷（C级）胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，优先推荐阿哌沙班（C级）,抗凝药物的监测,不同抗凝药物评价,抗凝策略和选择,出血风险评估,卒中风险评估,ESC 2012房颤指南:阿司匹林应用支持证据有限,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,证据有限目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用
22、于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率,风险接近抗血小板药物(包含阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者更是如此,ESC2012：抗血小板药物地位进一步降低,推荐等级 证据水平,2012年推荐意见当患者拒绝接受OAC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可,考虑采用抗血小板治疗，即每日联合服用75100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，或仅服用75325 mg阿司匹林(疗效较差),IIa,B,2010年推荐意见具有一种“临床上相关非主要”危险因素的患者为中等风险患者，建议进行抗血栓治疗，或为：,推荐等级 证据水平A/B,OAC治疗(例如VKA)，或阿
23、司匹林75325mg，一次/日,II,AB,European Heart Journal 2010;31:23692429.doi:10.1093/eurheartj/ehq278,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253,推荐意见,推荐类别 证据级别,在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACs根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林,IIIa,BA,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南:优先推荐新型抗
24、凝药,NOACs华法林,2012 美国心脏协会/美国卒中学会房颤卒中预防抗凝共识达比加群150mg(bid)可有效替代华法林用于有一个卒中危险因素且肌酐清除率30mL/min的非瓣膜性房颤患者首次卒中和卒中复发的预防(Class1：证据等级B)阿哌沙班5mg(bid)可较安全且有效替代华法林用于有一个卒中危险因素且适合华法林治疗的非瓣膜性房颤患者首次卒中和卒中复发的预防(Class1：证据等级B)阿哌沙班5mg bid可有效替代阿司匹林用于有一个卒中危险因素且不适合华法林治疗的非瓣膜性房颤患者首次卒中和卒中复发的预防(Class1：证据等级B)对于中高度卒中危险的非瓣膜性房颤患者（TIA/卒中
25、/体循环栓塞病史或两个及以上的卒中危险因素）,利伐沙班20 mg qd作为华法林的一种替代治疗是合适的(ClassIIa：证据等级B),Stroke.2012 Dec;43(12):3442-53.,ACCP9新型口服抗凝药,You JJ,Chest.2012 Feb;141(2 Suppl):e531S-75S.,新型口服抗凝药的出现推动了房颤患者抗血栓治疗的快速发展，它们作用在凝血通路的不同部位，有着更好的抗凝效果，并且不需要INR监测主要包括：直接凝血酶抑制剂（如达比加群酯）直接a因子抑制剂（如阿哌沙班、利伐沙班和依杜沙班）,2012 CCS 指南对NOAC的评价,Skanes AC,C
26、an J Cardiol.2012 Mar-Apr;28(2):125-36.,原因A预防卒中风险效果方面，达比加群酯和阿哌沙班疗效显著优于华法林，利伐沙班与华法林相似,原因B大出血风险方面，达比加群酯和利伐沙班不多于华法林，而阿哌沙班少于华法林,原因C该三种新型口服抗凝药相对华法林更方便使用、且颅内出血更低,当需要OAC治疗时，相比华法林，患者应该优选应用达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班（高质量证据）,华法林？,否AVERROES:阿哌沙班,是RELY:达比加群ROCKET:利伐沙班ARISTOTLE:阿哌沙班ENGAGE:依度沙班,寻找新的治疗途径经证明的房颤+卒中的危险因素是否适用于,AV
27、ERROES：卒中或体循环栓塞阿哌沙班效果显著优于阿司匹林阿哌沙班风险比,0.45(95%CI,0.320.62),0,3,6,9,12,18,0.020.010.00,0.03,0.04,0.05,阿司匹林,阿哌沙班,P0.001,暴露的患者数,阿司匹林阿哌沙班,27912808,27162758,25302566,21122125,15431522,628615,55%RRR,卒中和,体,循环,栓塞的累积风险比,Connolly SJ et al.N Engl J Med,2011,364:806-17.,暴露的病例数,阿司匹林阿哌沙班,27912808,27382759,25572566
28、,21402120,15711521,642622,AVERROES:大出血与阿司匹林相当阿哌沙班的风险比,1.13,0,3,6,9,12,18,0.0050.00,0.010,0.0200.015,阿司匹林,阿哌沙班,(95%CI,0.741.75)P=0.57,大出血的,累,积风险比,Connolly SJ et al.N Engl J Med,2011,364:806-17.,0.0 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30,累积发生率,阿司匹林 2791阿哌沙班 2809,25672624,23252356,19061909,13651328,534521,26629
29、9,0,3,6,9,12,18,21,阿司匹林,阿哌沙班,月暴露的病例数,永久停药率：阿哌沙班明显低于阿司匹林RR=0.88,95%CI=0.78-1.00P=.03,AVERROES,Connolly SJ et al.N Engl J Med,2011,364:806-17.,新型口服抗凝药在房颤卒中预防中的研究结果汇总,无统计学意义,研究药物优于对照药物 相对风险增加,研究药物劣于对照药物 相对风险减少,1.Connolly SJ et al.N Engl J Med.2010;363:1875-1876.2.Patel MR et al.N Engl J Med.2011;365:88
30、3-891.3.Granger CB et al.N Engl J Med.2011;365:981-992.4.Giugliano RP et al,N Engl J Med 2013;369:2093-2104 5.ConnollySJetal.NEnglJMed,2011,364:80617.,抗凝药物的监测,不同抗凝药物评价,抗凝策略和选择,出血风险评估,卒中风险评估,2012 ACCP 9：INR的监测频率,2012年对于接受VKA治疗且INR持续稳定的患者，建议12周以上监测一,2008年2.3.2.对于接受稳定剂量口服抗凝剂的患者，建议不超过4,指南或共识心房颤动抗凝治疗中国专家
31、共识2012,剂量监测应用华法林治疗初期，至少应每3-5日检测一次 INR。当INR达到目标值、华法林剂量相对,固定后，每4周检测一次即可Holbrook A.Chest 2012;141(2 suppl):e152S-84S.Ansell J.Chest 2008;133（6 suppl）:160S-198S.,次，而不是每4周一次(Grade 2B)周间隔监测一次(Grade 2C)中国专家共识建议剂量稳定后每月或4周监测1次,心房颤动抗凝治疗中国专家共识关于INR监测和华法林剂量的调整,分类INR3.0但5.0（无出血并发症）INR5.0但9.0（无出血并发症）INR9.0（无出血并发症
32、）严重出血（无论INR水平如何）,需采取的措施适当降低华法林剂量或停服1次，1-2d后复查INR。当INR回复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗停用华法林，肌注维生素K1（1.0-2.5mg），6-12h后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗停用华法林，肌注维生素K1（5mg），6-12h后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗；若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子停用华法林，肌注维生素K1（5mg），输注凝血因子，随时监测INR。病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性,中华医学会心血管病学分会;心房颤动抗凝治疗中国专家共识J;中华内科杂志;2012年
33、11月第51卷第11期,Thromb Haemost 2010;103:34-39.,新型抗凝药抗凝活性的“监测”新型抗凝药不需要监测新型抗凝药如达比加群和Xa因子抑制剂，剂量与血药浓度和抗凝效应呈线性关系，出血风险不显著，且为固定剂量，半衰期短，不需要常规监测需评估凝血功能情况但某些情形下仍需评估凝血功能，如急诊、极低体重或肥胖患者、儿科患者、肝肾功能不佳的患者、出现出血或血栓并发症的患者、外科干预前等传统出凝血指标传统出凝血指标如PT/INR和aPTT可能并不完全适合,抗凝治疗的几点说明,11223344,由华法林换新抗凝药，一定要等INR2.0用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老年人常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性，但以下检查可粗略估计药物作用：aPTT用于达比加群作用PT用于利伐沙班作用新抗凝药目前都没有特异拮抗剂,小结,抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一应根据我国的具体情况推行风险评估,加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有重要地位,谢 谢！,
