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1、绝经前乳腺癌内分泌治疗策略,1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳腺癌肺转移1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 氨基导眠能用于治疗乳腺癌1984年 甲地孕酮用于治疗乳腺癌1990年 诺雷德用于治疗晚期乳腺癌1992年 兰他隆上市2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳腺癌2005年 FDA批准氟维司群用于治疗晚期乳腺癌,乳腺癌内分泌治疗史,乳腺癌辅助内分泌治疗原则,决定因素是激素受体状态，ER/PR（+）。TAM可降低对则乳腺癌及复发的风险。卵巢去势可降低复发转移风险。HR（-）不推荐使用内分泌治疗。RH（+）随年龄增长而增加。绝经后RH（+）应尽早使用AI。,受体状态与内分
2、泌治疗疗效,受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035,绝经前早期乳腺癌,激素受体阳性2/3。接近1/3浸润性乳腺癌50岁。EBC内分泌治疗主要是TAM或TAM+OA/OS。辅助化疗主要用于高危患者。AI在绝经前的应用，需要几个研究的结果。,对照组45.0%,38.3,26.5,5年三苯氧胺组33.2%,24.7,15.1,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间(年),复发率(%),15年的收益为11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.00001,EBCTCG.Lancet 20
3、05;365:1687-1717,5,对照组34.8%,5年三苯氧胺组25.6%,25.7,17.8,11.9,8.3,15年的收益为9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.00001,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间(年),死亡率(%),三苯氧胺奠定辅助内分泌标准治疗地位,NSABP B-14：延长三苯氧胺无益,Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684.,无病生存率,100,90,80,70,60,50,%of patients,5,10,Years,12,总生存率,5,10,Years,100,90,
4、80,70,60,50,12,%of patients,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,6,7,9,11,8,6,8,7,9,11,他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险,三苯氧胺仍然是目前绝经前乳腺癌最常用的内分泌治疗但是对年轻高危乳腺癌患者，三苯氧胺是否依然是最佳选择？,LHRH+TAM治疗HR+乳腺癌患者治疗效果优于单独使用LHRH或TAM。,我们已经知道,Klijn JGM,et al.JNCI 2000,92:903-911.Klijn JGM,et al.JCO 2001,19:343-353,Klijn JG,et al.J Na
5、tl Cancer Inst.2000;92:903-911,LHRH+TAM治疗晚期乳腺癌,40,50,60,70,80,90,100,10,20,30,0,0,2,4,6,8,10,O,N,43,54,35,53,44,54,43,11,35,23,44,16,2,11,6,1,4,0,Number of patients at risk,Years,Treatment,LHRH,LHRHa+TAM,TAM,Percentage of Patients,Overall log-rank test:P=0.0114,Klijn JGM,et al.JNCI 2000;92:903-11.,指
6、标,LHRH(n=54),LHRH+TAM,(n=53),OR(CR+PR),34%,42%,PFS(月),6.3,9.7,OS(年),2.5,3.7,LHRH+TAM治疗绝经前/围绝经晚期乳腺癌,OR=客观缓解率PFS=Progression-free survivalOS=Overall survival中位随访时间 7.3 年,TAM(n=54),28%,5.6,2.9,Significant difference vs TAM or LHRH alone,绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH可代替卵巢切除术。绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH+TAM疗效优于单用LHRH或TAM。LHRH+TAM
7、治疗绝经前HR+乳腺癌是一种有效的辅助治疗方案。,结论,Klijn et al.J Clin Oncol 2001;19;343353Klijn et al.JNCI 2000;92:903911Jakesz R et al.J Clin Oncol 2002;20:46214627,LHRH应用于早期乳腺癌的重要临床试验,方案 试验名称病例数,化疗后应用诺雷得 IBCSG VII1063INT-01011504化疗后应用诺雷得+他莫昔芬 INT-01011504MAM GOCSI466标准治疗（化疗/他莫昔芬）应用诺雷得 ZIPP2710诺雷得 vs.化疗 ZEBRA1640 IBCSG V
8、II1063诺雷得+TAM vs.化疗 ABCSG 51099GROCTA244,N=1640;PremenopausalLymph node positiveER+/ER-,CMF x 6 cycles,Goserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrs,Randomization,Median follow-up:7.3 yrs,Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.,ZEBRA试验,DFS(years),Proportionalive and free of disease,Jonat et al 2002 JC
9、O in press,ER,oestrogen receptor,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Goserelin,CMF,n=1189Events=487HR=1.01;95%CI 0.84,1.20;P=0.94,ZEBRA DFS in ER+ve patients,ZEBRA:结论,对ER阳性患者，诺雷得疗效与CMF等同。ER状态的确定对治疗决策至关重要。诺雷得的副反应明显低于CMF。对于ER阳性、淋巴结阳性的绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，诺雷得可以是CMF的替代方案。,Premeno
10、pausal women HR+breast cancer,CMF x 6 cycles,Zoladex 3.6 mg q 28 days for 3 years+TAM 20mg for 5 years,Randomization,ABCSG-05 试验,Jakesz R,et al.J Clin Oncol.2002;20:4621-4627.,N=1099LN+/-,ER+,无复发生存率（6年随访）,Jakesz R.Eur J Cancer Supplements.2003;1(4):1,abs 0-3,ABCSG-05:结论,绝经前HR+、I和II期乳腺癌辅助治疗诺雷得联合TAM显著
11、优于CMF。,Jakesz R,et al.J Clin Oncol 2002;20:46217.,随机试验，分为4组；2,710例LN(+)或LN(-)I或II期乳腺癌标准治疗=放疗化疗,手术,诺雷得 3.6mg/28天+他莫昔芬20mg/天 2年,标准治疗,诺雷得 3.6mg/28天 2年,他莫昔芬20mg/天 2年,无后续治疗,随机分组 1:1:1:1,ZIPP试验,Houghton J,et al.ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.,ZIPP试验：诺雷得+TAM,DFS显著改善（HR=0.80 95%CI 0.700.92，P0.001）总生存率显著改善（HR=0.
12、82 95%CI 0.670.99，P=0.04）对侧乳腺癌发生率显著降低（HR=0.60 95%CI 0.351.00，P=0.05）,Baum M,et al.Proc ASCO 2001;20:27a,Abstr 103.Baum M,et al.Breast 2001;10（Suppl 1）:S323,Abstr P64.Houghton J,et al.Proc ASCO 2000;19:93a,Abstr 359.Baum M.Breast Cancer Res Treat 1999;57:30,Abstr 24.,阿那曲唑（瑞宁得）在治疗HR+绝经后乳腺癌，有效率均高于他莫昔芬。
13、,ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-62,我们还知道,晚期一线瑞宁得vsTAM,中位至疾病进展时间(月),0,6,12,18,24,30,36,42,疾病进展时间（月）,Percentage not progressed,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,瑞宁得(n=305),6.4,P=0.022,瑞宁得,三苯氧胺,10.7,三苯氧胺(n=306),Bonneterre et al,Cancer 2001;92:2247-58,至肿瘤进展时间对比,患者(%),30,25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4
14、,5,6,7,8,9,30,25,20,15,10,5,0,12.5%,17.0%,21.8%,随访时间(年),瑞宁得 三苯氧胺,HR+ITT,风险比0.760.81,95%CI(0.67,0.87)(0.73,0.91),P值0.00010.0004,绝对差异,2.8%,4.8%,9.7%,早期应用瑞宁得显著优于TAM,1.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121392.The ATAC Trialists Group.Cancer 2003;98:1802 18103.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;3
15、65:60-624.John Forbes et al.SABCS 2007,ATAC试验 中位随访时间100月,没有辅助治疗5年复发率为38(EBCTCG),三苯氧胺使复发危险性减少了50,瑞宁得使复发危险性又减少了24%,瑞宁得较三苯氧胺进一步降低复发风险,1.The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213121392.The ATAC Trialists Group.Cancer 2003;98:1802 18103.ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-624.John Forbes et al.SAB
16、CS 2007,Zoladex=卵巢切除术Zoladex+TAM ZoladexArimidex TAM Zoladex+Arimidex？诺雷得+瑞宁得,乳腺癌内分泌治疗,Zoladex降低雌二醇水平,瑞宁得 可以在体内E2 水平达到绝经后状态时加用,绝经状态临界线,West CP,et al.Clin Endocrinol 1987;26:21320.,E2=雌二醇,Zoladex+Arimidex对雌二醇抑制,Forward et al 2004;BJC 90;590-594,Baseline,Zoladex+Tamoxifen,Zoladex+Arimidex,119例随机分组,Zol
17、adex+Arimidex vs Zoladex+TAM治疗晚期绝经前乳腺癌,HR+绝经前晚期乳腺癌患者,Zoladex+Arimidex,Zoladex+Tamoxifen,61例,58例,Milla-Santos A et al.Breast Cancer Res Treat,2002,疗效,Milla-Santos A et al.Breast Cancer Res Treat,2002,N=119总体缓解 CR临床获益时间至死亡时间,Zoladex+ArimidexZoladex+Tamoxifen,P=0.0023P=0.05P=0.0001,Zoladex+Arimidex治疗晚期
18、乳腺癌,中位至疾病进展=10 月不良反应主要是治疗所致药理反应（如潮红）,Carlson R et al.Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):S237-8,患者(%)客观缓解率 28完全缓解 6部分缓解 22病情稳定 6 月 44临床获益率 72,有关卵巢功能抑制+AI的辅助试验,ABCSG 12SOFTTEXTPERCHE,Zoladex 3.6mg q28d 3年Randomised 1:1:1:1,Zoledronic acid,Control,Zoledronic acid,Control,HR+绝经前早期乳腺癌患者,Arimidex,Ta
19、moxifen,ABCSG=Austrian Breast&Colorectal Cancer Study Group,ABCSG 12 trial,ABCSG 12 Disease Free Survival,绝经前HR+早期乳腺癌，诺雷得+瑞宁得至少与诺雷得+三苯氧胺等效。判定疗效获益上是否有差异，尚有待在更长的随访中数据的成熟。内分泌治疗联合唑来膦酸与单用内分泌治疗相比，疾病进展的绝对风险值降低3.2%，相对风险降低36%（HR=0.64，P=0.01）。绝经前HR+早期乳腺癌，辅助内分泌治疗联合唑来膦酸可改善无病生存。,ABCSG 12 结论,绝经前内分泌治疗选择St.Gallen 2
20、007,专家组认可：TAM+卵巢功能抑制/单纯TAM；计划妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制；专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制；绝大多数专家反对放射去势；部分专家认可根据疾病的类型和患者的意愿选择去势手段；小部分患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能。,绝经前内分泌治疗选择St.Gallen 2007,GnRHa治疗时限：5年？（2年）。GnRHa在化疗结束后使用。诊断时为绝经前，辅助化疗或内分泌治疗后成为绝经后的患者可接受AI治疗，但应明确卵巢功能。目前的临床研究正在探讨AI联合卵巢功能抑制的作用，但临床研究以外，在某些特定情况下可以考虑AI+卵巢功能抑制。,“尽管证据有限，但从机理以及现
21、有的临床结果来看：AI在卵巢去势后，对于绝经前患者的应用是有价值的。”,ASCO Tech Assessment JCO 2005,ASCO技术评估,结论,诺雷得是实现卵巢功能抑制（与卵巢切除术相比）及绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的重要治疗选择。Zoladex+TAM治疗HR+绝经前早期乳腺癌患者疗效肯定；Zoladex+Arimidex进一步降低绝经前患者血浆E2水平；LHRH（Goseralin）+AIs具有一定的合理性，为绝经前HR+乳腺癌提供新的治疗前景。,绝经前辅助内分泌治疗若干问题探讨,绝经前和围绝经期患者内分泌治疗定论结果不多。在没有确定绝经和没有采用有效的OFS时，TAM仍然是基本药物。部分高危复发转移的绝经前患者（如原发肿瘤5cm、LNM3、Her-2高表达等），可以考虑有效的手术或药物OFS后，参照绝经后乳腺癌内分泌治疗原则，使用AI。,江泽飞.中华医学杂志,2008,2,26,
