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1、报告人：范伟,糖尿病药物研发的新进展,报告框架,1.传统的治疗糖尿病药物,5.G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂,2.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,3.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,传统的治疗糖尿病药物,糖尿病,糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三
2、多一少”的症候群。,临床上主要分为,胰岛素依赖型糖尿病1型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）,非胰岛素依赖型糖尿病 2型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）,据最新统计数据：中国现今已有1亿3千万糖尿病病人，位居环球第一。据世界卫生组织披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病，每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心脑血管等并发症，糖尿病已成为严重的公共卫生问题。,各种治疗糖尿病的药物,葡萄糖吸收,肝糖过度生成,细胞功能失调,胰岛素抵抗,DeFronzo RA.Ann Inte
3、rn Med.1999;131:281303.Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.2003:14271483.,胰腺,葡萄糖,肌肉和脂肪组织,肝脏,二甲双胍噻唑烷二酮类胰岛素,磺酰脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类二甲双胍胰岛素,-糖苷酶抑制剂二甲双胍,胃肠道,胰岛素,糖尿病药物分类概况,磺酰脲类降糖药（1）第一代磺脲类：甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲类：格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 第三代磺脲类：格列美脲（2）降糖机制：主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，对正常人和患者均有效。,胰岛素分泌促进剂,格列奈类降糖药
4、（1）又称餐时血糖调节剂，有瑞格列奈、那格列奈。进餐服药不进餐不服药。（2）降糖机制：刺激胰岛素早期分泌，吸收快，起效快，作用时间短。,瑞格列奈结构式,胰岛素分泌促进剂,胰岛素增敏剂,双胍类降糖药(二甲双胍)降糖机制：减少肝脏产生葡萄糖，抑制糖异生；促进肌肉摄取葡萄糖，增加胰岛敏感性。,噻唑烷二酮类降糖药（TZDs）（1）有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮。（2）降糖机制：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,胰岛素增敏剂,-葡萄糖苷酶抑制剂（1）主要有：阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇。（2）
5、降糖机制：竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。,-葡萄糖苷酶抑制剂,“文迪雅”风波,以文迪雅（马来酸罗格列酮）为代表的TZDs(噻唑烷二酮类)类PPAR-激动剂给2型糖尿病的药物治疗带来了重大突破，该药也成为GSK公司的“重磅炸弹”药物，2006年全球销售额为34亿美元。FDA于2007年7月针对文迪雅的安全性问题举行了听证会，结果认定文迪雅存在心血管安全隐患，已构成危险信号，但文迪雅并末如媒体报道中所称被FDA撤市。！,“文迪雅”风波的启示,糖尿病新药的安全评判标准将更加严格，尤其是药物的“长期安全性”将受到更大的
6、关注。,文迪雅事件也提示我们，用于药品上市后安全性再评价的期临床试验实施的紧迫感必须引起药监当局和制药企业的广泛关注。少数不良反应案例并不能构成完整客观的定论，必须要有针对性的临床试验来证明该药的安全性。,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2,1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3
7、4348;2.Drucker 368:16961705,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感学习能力和保护神经系统(动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素分泌,GLP-1的控糖机制,GLP-1,L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解,Amylin制药公司及礼来公司的Byetta百泌达(Exenatide,艾塞那肽)是2005年4月在美国上市，被批准上市的第一个GLP-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。,GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽,GLP-1 药物研发进展
8、,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,DPP-IV抑制剂的作用机制,二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素的新型的口服降糖药物，通过增加内源性活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)水平,改善及细胞功能障碍。同时还具有增加胰岛素敏感性及调节血脂代谢等胰腺外作用。并具有较少发生低血糖，不影响胃排空等特点。基于GLP-1的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能，所开发的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂为糖尿病的治疗提供了新的途径。,默克公司生产的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，Januv
9、ial)是一种新型抗2型糖尿病药物，于2006年10月被美国FDA批准上市，2007年第三季度磷酸西他列汀销售收入就达到 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物，于2010年在我国上市。,DPP-IV抑制剂：Sitagliptin,DPP-IV抑制剂：Vildagliptin,2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
10、维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。,DPP-IV抑制剂：Saxagliptin,Saxagliptin 沙格列汀于2009年7 月31日经美国食品与药品管理局（FDA）批准用于成人T2DM，商品名为Onglyza。该产品由百时美施贵宝公司上市，制剂规格为每片2.5、5 mg 2种。Saxagliptin 是一种竞争性DPP 4 抑制剂，对T2DM 患者，可减慢胰岛素的灭活，以葡萄糖依赖方式降低空腹和
11、餐后的葡萄糖水平并增加胰岛素在血液中的浓度。已有的各项研究证明其无论是单一治疗或与二甲双胍、格列本脲等合用，均能产生明显的降糖效果，且耐受性好，不易引起低血糖症。,DPP-IV抑制剂：Alogliptin,Alogliptin 阿格列汀是一种新型降血糖药，由日本武田公司开发，已于2008年1月7 日向美国FDA提交上市申请。是一种高度选择性二肽基肽酶抑制剂，具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，这类药物非常适合2型糖尿病的早期治疗。,linagliptin利拉利汀(III期临床，勃林格殷格翰)dutogliptin(
12、III期临床，PHENOMIX/FOREST LABORATORIES)Melogliptin 美罗利汀(II期临床结束，Glenmark),DPP-IV抑制剂药物研发进展,linagliptin,dutogliptin,Melogliptin,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是最近新发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。,糖尿病药物新靶点：SGLT2,SGLT
13、2抑制剂抗糖尿病的治疗机制,选择SGLT2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。因此，SGLT2的抑制剂最有可能用于2型糖尿病患者降低血糖的治疗药物。,研发中的SGLT2抑制剂,天然产物根皮苷(Phlorizin)是第一个被研究的SGLT抑制剂，它是根皮素的 2-D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物
14、。,SGLT2抑制剂:根皮苷（Phlorizin）,导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病药物的原因：,第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高；第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基；第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有选择性。,为了克服根皮苷口服利用率低和选择性差的缺点，将葡萄糖部分做成碳酸酯前药的形式，并且对芳香性苷配基做了重新调整，得到了活性很好的抑制剂依碳酸舍格列净Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列净 Remogliflozin etabonate。,SGLT2抑制剂:Sergliflozin、Remogliflozin,SGLT2抑制剂
15、：Dapagliflozin,目前该领域的领先者是Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝公司和AstraZeneca阿斯利康公司开发的达格列净Dapagliflozin（BMS-512148），目前这一化合物在III期临床实验中已经取得满意的结果。,在研的SGLT2抑制剂,G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂,GPR119简介,GPRll9属于A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体。在人体内，GPR119主要分布在胰岛细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞(L细胞)表面。当激动剂刺激L细胞GPR119后，引起L细胞脱颗粒作用，释放出多肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。PYY
16、和GLP-1进人循环系统后发挥针对外周和中枢的激素效应，如调控胰岛素释放、增饱腹感等。,GPR119的生理功能,GPR119激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现：1.刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌2.诱导(GIP)和(GLP-1)的释放3.通过升高cAMP的水平来保护胰岛细胞,外源性小分子GPR119激动剂,GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。OSI公司、Metabolex公司和GSK公司等均合成了一系列活性很高的GPR119小分子激动剂，其中已有小部分化合物进入期临床。目前小分子GPR119激动剂根据其结构可分为六元杂环激动剂、五元杂环激动剂、双杂环激动剂和线性激动剂4类
17、。,六元杂环激动剂,Arena公司经过一系列结构改造获得了AR231453，为第一个人工合成的口服型GPR119小分子激动剂。该化合物与GPR119的亲和性较强(EC50为0.68 nM)，选择性高，与76种相关受体和酶类没有任何交叉反应。AR231453可以通过特异性激活GPR119引起cAMP水平的上升，促进胰岛素分泌，控制血糖，改善葡萄糖耐受性。,五元杂环激动剂,OSI 公司通过对GPR119激动剂PSN375963的优化得到另外一种激动剂PSN632408。与内源性配体OEA一样，PSN632408可提高细胞内cAMP水平，PSN632408与内源性配体OEA对GPR119有相似的激动
18、活性。,双环(或多环)激动剂,GSK 公司的 GPR119 激动剂双环化合物GSK252A，其结构中含有新颖的吡咯并嘧啶双环结构，GSK252A能增加肠促胰岛素、多肽YY激素(PYY)、胰高血糖素和胰岛素分泌水平，并能增强葡萄糖依赖型胰岛素的分泌(这一点类似于化合物AR231453），还能将胰岛素最大分泌量增加至原来的1.4倍，并能有效提高葡萄糖的耐受性。,天然的降血糖药物,根皮苷,白藜芦醇,.,“单组分、多靶点”天然药物在代谢性疾病的治疗方面将发挥更大的作用。,“An apple a day keeps the doctor away”,小檗碱,五环三萜,Treating diabetes in a natural way!,山茱萸 女贞子 大冬叶青,积雪草 苹果 大花紫薇,已经上市和正在研制中的GLP-1 和DPP-IV抑制剂相关药物能否成为“重磅炸弹”式抗糖尿病药物有待进一步的临床检验。,在研的新靶点降糖药物（如SGLT2抑制剂和GPR119激动剂等）有望带来新突破。,小结与展望,糖尿病目前还没有一种有效的药物或手段能治愈，只能控制血糖达到一定的范围从而降低并延缓并发症的发生。,谢谢！,
