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1、专业技术服务于制药工业科技提高人类健康生活,Shanghai Tofflon Science and Technology Co.,Ltd.,上海东富龙科技股份有限公司,药品冷冻干躁工艺介绍,上海东富龙科技有限公司 郭柏松,一、前言 众多研究发现，只有好的设备，并不能保证得到高质量的冻干产品。因为冷冻干燥的过程，会对冻干药品的质量产生极大的影响。,1、什么是药品的冻干：药品冻干是利用溶液经冷冻冻结在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干躁。可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，而且冻干制剂
2、含水量低，易长期稳定保存。,Water Phase Diagram水的三相图,2、产品冻干需要的条件,我认为需要的条件有三点：产品完全固化温度在设备容许的范围，产品的崩解温度在设备容许的范围，水的结晶度大于0.5。,3、冻干药品生产中人们最关心的问题：,在冻干药品生产中人们最关心的是什么呢？安全、高效。药品的质量和能耗都是非常重要的，质量是第一位的，在保证质量的前题下减少能耗降低生产成本非常重要的。这些都和冻干工艺密切相关的。,4、冷冻干燥工艺研究的任务：最快的升华，没有风险。,5、冷冻干燥工艺研究的内容 冷冻干燥工艺研究的内容应是处方、预冻、升华、传热传质。只有深入的了解冷冻干燥工艺研究的内
3、容，才能解决冻干药品的质量问题，降低能耗。,6、冷冻干燥的参数：产品的冷冻参数有过冷度、共晶温度、冻结温度、结晶度。产品的升华参数有崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。,A)过冷度：,指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。例如，纯水的结冰点是0，如果冰核在-9 时，则水的过冷度是9。在东富龙冻干机记录的冻干工艺曲线中，会经常看到制品温度第一个下降再上升的过程，其最低点就是过冷温度。在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方成正比。C.S.Lindmeyer 等(1957)报道过冷度5度时，冰的生长速率是1.0 mm/sec，高过冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小(R.I.N.Gr
4、eaves(1941),E.C.G.Lanyon(1941).。B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的冰晶体是树枝状结构，树枝冰结构和六角形饼结构明显不同。,Degree of Supercooling过冷度,B)共晶点温度：一种是溶质可以结晶的产品；温度下降到冰晶体和溶质晶体的共晶混合物时，这时的温度就是产品的共晶点温度。另一种是溶质不结晶的产品，温度下降到冰晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的间隙区没有共晶点存在。这就意味着，冷冻或升温过程中，在基质的间隙区，除了冰的形成，没有明确的相变发生。间隙区物质表现为玻璃态。,C)冻结温度：产品冻结时会有一个从粥状到固化的过程。所以我们会看到制
5、品有一个尖状突起，这是产品固化时体积膨胀对粥状冰挤压的结果。在产品完全固化（刚性）时的温度是冻结温度。,D)结晶度：我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度的尿素溶液冷冻时可以形成完全的玻璃态，即水和尿素的复合物。在该方式下会阻碍冰晶体的形成。在这个意义上，水保持过冷状态。冷冻含有不同成分的配方可以形成冰晶体。但是冰晶之间的区域可能会含有过冷状态的水。配方冷冻时结冰的量被定义为结晶度（D）当结晶度接近0.5时，得到的产品块就不会再有海绵状的外观了，并且对通过产品块的水蒸汽气流的阻碍作用增大。,E、崩解温度(Tc)通过Lyostat2观察产品在干燥过程中变形或坍塌温度。崩解温度是升华干燥最安全
6、的参数。,F、共熔点：完全冻结的制品，当温度升高到某一点时，开始出现冰晶溶化，该温度称为共熔点温度或简称共熔点。,7、冻干药品的分类：,A、冻干药品的种类有化药、生物制品、中药、纳米药物、止血贴膜。,B、药品冻干的方法有玻璃小瓶冻干、托盘原料冻干、薄膜原料冻干、冻干片剂、预灌针冻干。,二、处方 产品处方或许是冻干过程中最重要的单独环节。冻干过程的性质，时间和费用直接取决于处方的化学和物理特性。尽管它是冻干工艺的最重要的单独环节，人们并没有很好地理解它对干燥过程和最终产品特性的影响。,处方可以决定冻干时间。处方可以改变冻干过程参数。处方可以决定产品的储存周期。所以处方是进行冻干工艺的基础。,为了
7、使冻干的产品有良好的自我支撑结构，配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过30%（质量百分比）时，冻干产品的浓度可能会很高，这样可能会严重阻碍干燥过程中水蒸气的流动，进而会导致冻干时间的延长和最终产品湿度的增加。就要稀释该配方来减少其浓度。,通过添加赋形剂，不仅可以影响冷却和固化过程，还可以达到以下的目的：a)含固体量小的溶液，能增加结构的稳定性，防止固体粒子被水蒸气流从瓶子中带走（填充剂）。b)调节PH(缓冲剂)。c)增加
8、结构的稳定性。d)避免或减少结晶。e)在冷冻过程保护其活性成分(冷冻保护剂)。f)在冻干过程保护其活性成分(冻干保护剂)。g)在储存过程减小活性成分的变化(例如蛋白质的变性或凝聚)。,1、常用的保护剂有如下几类物质：a)糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；b)聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；c)无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF、等；d)表面活性剂：Tween 80等；e)氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；f)盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；,2、冻干保护：由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因此保护剂保护药品活性的机
9、理也是不同的，可以分为低温保护和冻干保护。冻干保护机理，仍在研究探讨之中，目前主要有两种：a)水替代假说。b)玻璃态假说。,a)水替代假说。许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的高级结构，防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结构与功能的完整性。,b)玻璃态假说。研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中，当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护剂-水混合物
10、就会玻璃化。研究发现在玻璃态下，物质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。,目前大部分学者赞同“水替代假说”，因为可以通过实验检测到蛋白质和保护剂之间的氢键，为理论提供证据。总之，冻干药品处方是药品进行冷冻干燥工艺的基础，一个优良的处方可以减少冻干过程对药品活性的影响，增加药品的储存周期。可以保证冻干过程的顺利进行。,三、冷冻 产品的冷冻是很关键的一个阶段，冷冻产品的结构
11、决定了该产品能否彻底冻干和在何种条件下实现。,溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一个相互分离的过程，大多数冻干药品是以水为溶剂，所以以水为例来说明溶液的凝结过程。随着温度的下降到某一温度时，水开始结晶，这时的温度是制品的过冷温度。由于结晶放热，制品温度开始升高后再下降，随着水结晶的增加，溶液的浓度会增加。,根据产品的性质不同，这时会有两种情况：一种是溶质可以结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，并逐步成为饱和溶液，温度继续降低时，由于溶解度降低，将会有溶质析出，最后成为冰晶体和溶质晶体的共晶混合物，晶体的大小和冷冻速率有关，这时的温度就是产品的共晶点温度。这个过程也是一个放热过程，在冷
12、冻曲线上也出现过冷和平台。,另一种是溶质不结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，温度继续降低时，溶液以玻璃态形式冻结，这时的温度就是产品的冻结温度。在冰晶的间隙中 就形成了微观的玻璃态结构，,2、冷冻方式：这里我们只谈目前一般冻干机的冷冻方式。溶液结晶的晶粒数量和大小除与溶液本身性质有关外，还与晶核生成速率和晶体生长速率有关，而这二者又都随冷却速率和温度的不同而变化。,冷冻方式要根据产品的特性，采用慢冻、快冻、预冻退火；A)慢冻：二种方式，一种是较长时间达到冻结温度，另一种是在共晶点附近（粥状冰）维持一段时间，再下降温度。对于产品炸 瓶问题非常有意义。,B）快冻：三种方式，一种是产
13、品进冻干机后，机器全速制冷。二种是产品进冻干机后，维持板温0左右（以制品不结冰为准），使制品处于液态较低的温度，再机器全速制冷。第三种是先制冷板层至-30-35，再放入制品，机器全速制冷。目前多数产品采用第一种方式。,C）预冻退火：退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。,（1）退火能够改变冰晶形态和大小分布。（2）退火能够强化结晶。（3）退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化转变温度。退火不仅可以改变冰晶的形态和大小分布，而且可以改变非晶态基质的形态和浓度，而这些改变对后继的干燥过程和冻干药品
14、品质有着重大的影响。,3、冷冻期间溶质特性冷冻期间溶质特性符合以下四种形式的一种：1.溶质在冷冻期间易于结晶产生冰和溶质的混合晶体（共晶特性）,2、溶质在缓慢速率冷冻期间结晶以冷冻产品,3、溶质只在冷却块升温期间结晶（比如在冷冻干燥早期或当产品在预冷冻期间类似于退火或回火工艺的故意升温）,4、溶质在预冷冻期间不会结晶，但与部分未冻结水在玻璃态内保持无定形状态，与冷冻状态无关,忽略溶液精确冻结特性，冰晶形成将是不均匀的。注重溶液的冻结特性是研究冻干工艺的重要部分。,四、升华干燥 将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移的，
15、冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约以每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。,升华所需的能量取决于升华温度，所需能量一般通过三种不同方式传递给冰：（1）通过热表面的传导；（2）通过气体的对流；（3）通过搁板和容器的固体接触传导；西林瓶底部如图：很明显只有很小的一块面积（A）和搁板接触。这个面积只占瓶底面积的2%-5%,The heat transfer and drying of the matrix传热和基质的干燥,Mode of heat trans
16、fer：convection，radiation，thermal conduction 传热方式有：对流、辐射、热传导The dried interface comes down with the primary drying process continuing.干燥界面随第一阶段干燥的进行而逐渐下降,Fig.A comparison of“ideal”planar geometry with the curved interface geometry proposed for materials studied in this research.图 理想干燥产品的平面形状和实验中产品的曲线
17、形状。,This is the result of the small thermal contact area of the vial bottom and the shelf出现这种情况的原因是瓶底和搁板面积接触很小。,升华干燥是决定剂型质量的主要因素，一般冻干药品剂型质量问题主要发生在升华干燥阶段，所以产品升华干燥应注意下列因素：（1）产品冰层部分的温度应低于产品的共熔点或崩解温度。（2）产品干燥部分的温度必须低于药品允许的最高温度（不烧焦或变性）。（3）升华界面的温度应低于制品的崩解温度。,升华的速度取决于压力和温度，传热困难的条件，应注意调节压力，以求得压力和温度的平衡。压力调节的范
18、围应低于该样品的崩解温度、共熔点冰的饱和蒸汽压以下。升华干燥的参数：导热油温度、箱内压力、制品温度。,不同温度时水蒸汽的压力,在实际冻干操作中，监测制品的冰层温度非常重要，温度探点应在最后冰层消失的位置，即小瓶中心瓶底往上1mm左右位置。,五、解吸干燥 解吸干燥也称第二阶段干燥。在此阶段要除去不能被冻结的水。水被束缚在结晶产品的晶体表面或包埋在非晶形产品的内部。解吸干燥对大多数产品来说，只是注意最高温度和水分，对剂型质量影响较小。在一定时间段内产品温度趋近于板层温度的状态代表了第二阶段干燥过程的完成。最终产品块的残余含水量一般为0.5%-4%，根据产品种类和要求不同而不同。,典型的冻干产品块，
19、其中（a）是良好的产品块（b）有硬壳或冻胶层的结构不均一 产品块（c）自我支撑结构弱的产品块（d）部分塌陷的产品块（e）复溶（f）消失的产品块（g）凸起,图a:产品块性质应该多孔而有弹性，并且 一般表观均一，包括结构和颜色，。在有高过冷度(10)的产品中，产品块结构良好，像压好的药片。冻干产品块的体积应该和填充液体的原始体积接近。,图 b：是冷冻过程不合适造成的结构不均一的产品块。在该图的底部是结构良好的区域，表明一部分溶液经历了过冷。产品块的中间部分是长针状冰晶慢速生长的结果。该基质的顶部是一个硬壳或冻胶层。硬壳或冻胶层不但阻碍蒸汽从产品块中流出，而且浓缩溶质，使活性成分变性的几率变大。可以
20、改变降温工艺并使更多体积的溶液在干燥过程开始前经历过冷来避免这种基质。,图c:是裂开的基质。容器顶部附近的物质是第二阶段干燥阶段物质离开容器的证明。大多数情况下，断裂基质是由于固体物质的百分比小于2%，产品块的结构脆弱造成的。可以用减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但是增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。,图d:塌陷和产品块从容器壁凸起是典型的现象，在第一阶段干燥过程中干燥温度高于塌陷温度时会发生这种情况。当温度高于塌陷温度时，将有足够多的自由水存在，使间隙物质在第二阶段干燥完成前移动。消除这种基质形成的最好办法是知道塌陷温度并采取步骤确保第一阶段干燥阶段在该温度以下进
21、行。,图e表示复溶。这种情况中，有足够的自由水存在而引起产品块的完全塌陷。在这种形式下，产品块的复水可能耗时很长。知道融解温度并调节第一阶段干燥的温度使其最少在融解温度以下5，可以避免复溶的发生。,图f显示的是一个空容器。产品块的消失是第二阶段干燥不合适或者塞子中水分含量太高而引起产品回到溶液并在容器壁上形成一层透明的膜。产品块消失并非不正常。如果这种现象发生，应该检查第二阶段干燥参数和塞子中水分的含量,图g：显示的是产品块凸起。这样的产品块缺陷一般是由于第一阶段干燥开始前产品预冻不彻底。解决这种问题的唯一正确的途径是知道冷却温度，确保整个产品在箱体抽真空前温度低于塌陷温度,2、冻干分层冻干分
22、层在药品冻干生产中是经常发生的问题，这类产品往往冻结温度和共熔点都较低。冻干分层有上部分层和下部分层（或下部溶化），这是两个原因不同的现象。冻干上部分层现象是冻干块状物下部份细腻上部分毛躁，是冻的问题，过冷度不够。解决方式：采用速冻方法。降低冻干层高度。处方调整。冻干下部分层（或下部溶化）现象是冻干块状物上部份细腻下部分收缩，是升华干燥的问题，升华干燥温度偏高。解决方式：降低升华干燥温度。处方调整或研究冷冻。,3、制品底部有空洞：,4、制品色差问题：,5、PH问题在有些产品中，尤其是生化产品，会发生冻干后PH偏移现象。我认为主要是可挥发性酸和不挥发碱（如醋酸钠），会PH升高。可挥发性碱和不挥发
23、性酸（如硫酸铵），会PH降低。解决方案有两个：（1）冻干前采用纯化手段（如超滤、层析、加热）去除此类盐。（2）增加产品的缓冲体系。主要是生化产品。,6、瓶破裂问题西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象，一般有三个原因：（1）西林瓶质量，应选择质量信誉好的厂家产品。（2）在冻干工艺过程中，温差尽量不大于20，或有一些缓冲。（3）产品在冻结时，冰晶的膨胀力使瓶发生破裂或掉底，我以为这是主要因素。在我们知道冻结机理后，利用冰晶生成有一个从粥状到刚性的过程，降低预冻速率或在共晶点附近有一个保温时间，可解决瓶破裂及掉底问题。,7、稳定性问题：主要由于游离水汽和玻璃化转变温度造成。,8、浊度或有关物质问
24、题 浊度是药品冻干结束后，加入规定的溶剂，在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对浊度或有关物质的要求更加严格。浊度或有关物质问题分外因和内因造成的。外因可以考虑硅油、真空泵油蒸汽反向扩散。内因是冻干过程产生的。,我认为澄明度或有关物质问题是和产品性质相关的，考虑的因素有下列几种：a)浓度的问题。b)冻干状态的问题。c)升华传热的问题。d)最高温度、最低温度的问题。e)硅油、真空泵油蒸气反向扩散的问题。,9、纳米药物 脂质体纳米药物冻干前后粒径的变化是主要指标。在我们实施的案例中，处方为第一要素，即考虑药品稳定，又考虑脂质体膜和冰晶的关系。在冻干工艺
25、中以速冻为好，升华干燥充分考虑玻璃化转变温度。,冻干曲线的分析：,七、研究冻干工艺考虑的因素：1、冻干系数的问题。2、浓度变化的问题。3、溶质状态的问题。,八、冻干工艺研究的方法：1、电阻测量法（ER）。2、差热分析法（DTA）。3、冻干显微镜。4、差示扫描量热法（DSC）。5、核磁共振（NMR）。6、介电分析法（DEA）。7、X射线衍射学-拉曼光谱学,九、东富龙冻干工艺研究的今后任务：1、测定产品的相关参数：过冷度、共晶温度、冻结温度、崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。2、优化冻干工艺：真正体现药品安全、升华快速的冻干方式。3、研究传热传质，不同冻干机、不同包装材料、不同产品之间的差异。4、研究升华阻力和真空之间的关系。通过以上工作的积累，真正使冻干工艺的个性化。,工作方法：使用BTL Lyostat2冻干显微镜确定临界冷冻参数和冻干参数包括产品坍塌特性及温度。使用BTL Lyotherm2 DTA和阻抗分析来研究冻结原料在冻干前的热学现象和灵敏度改变对产品进行热学分析。优化冻干周期采用经验证的临界冷冻参数和冻干参数。提供所用方法和获得结果的书面分析报 告。,十、结论：总之，一个好的冻干工艺应是个性化的，具有产品质量稳定、时间短、能耗低的特征。在冻干工艺研究中，应用化学、分子学的观点去观察问题，用机械、电子、计算机的方法去控制问题。,Thank You!,Thank You!,
