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1、AZD9291的说明更新于2014年12月21日星期日阿斯利康的AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。AZD9291与WZ4002和CO-1686一样，也是基于嘧啶骨架。CAS#: 1421373-65-0 分子式: C28H33N7O2 分子量: 499.62化学名:N-(2-(2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)
2、pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.AZD-9291 is a potent and selective mutated forms EGFR inhibitor(Exon 19 deletion EGFR IC50=12.92 nM, L858R/T790M EGFR IC50= 11.44 nM, wild type EGFR IC50= 493.8 nM)临床形态是AZD9291 mesylate（甲磺酸盐），分子量为595.71。剂量换算：临床量/非正版量=1：1.2，那么40mg AZD9291=48mg，80mg AZD9291=96mg胃
3、溶胶囊，空腹服用，每天一次，单药每天80mg，联合使用20-40mg。AZD9291的专利WO 2013014448 A12 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer体外肿瘤细胞试验显示，AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。相关临床试验（目前一共有16个试验，三个已经完成 ）：AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study（AURA）http:/cl
4、inicaltrials.gov/show/NCT01802632Drug: AZD9291Starting dose 20 mg, administered once daily. If tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of AZD9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined关于本临床的二篇详细报道（发表时间有先后，临床人数增加，数据不断更新，会有差异 ）。（1）ESMO 2014会议的数据：ESMO 2014 C
5、ongress, 2630 September,Madrid,Spain; Abstract#7579一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验，80mg组从2013年12月开始，160mg组从2014年8月开始，其中有5名 T790M阳性，42名T790M 阴性，10名未知。有效缓解率为63%,疾病控制率为95%，无进展生存期未知。临床数据显示，AZD9291能入脑。主要副作用：皮疹（包括痤疮）56%，其中80mg组为60%，160mg组为52%，；腹泻49%，其中80mg组为40%，160mg组为59%；皮肤干燥21%；口腔炎21%；搔痒18%；乏力12%；肺炎症状3人，均在80mg组，1名
6、经治疗后完全恢复，1名继续治疗中，1名没有相应治疗，正常服药中；以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%，其中3级以上1人（2%）。（2）ASCO2014会议的数据：AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。这是一个国际性研究，65%的研究对象是亚洲人，32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见（大约40%患者为亚洲人，10%为白人，不同研究中略有不同）。受试者接受不同剂量AZD9291（20mg，40mg，80mg，160mg，240mg）。所有剂
7、量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。Jnne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果，最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg，一天一次。现已上市的EGFR抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（Giotrif），美国境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有两个与众不同的特点。首先，新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。199名参与I期临床试验患者中，89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中，64%的患者AZ
8、D9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。这也是正在进行的AURA试验（NCT01802632）的目标人群。其余患者中，43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有23%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他EGFR抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。第二，相比目前其他药物来说，AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响
9、皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示，相比其他药物，AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。Yu博士指出，AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同时保留健康组织，这就保留了正常生殖细胞EGFR。在新闻展示会上，Jnne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级，主要为腹泻（30%）、皮疹（24%）、恶心（17%）。16名患者中出现了3级或4级
10、副作用，6名患者（3%）因此减少了用药剂量，7名患者（4%）因此停药。有5例间质性肺炎的报道（1例在80mg剂量组，4例在160mg剂量组）。所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Jnne博士表示，正在对这些副作用进行进一步研究。（3）与CO-1686、HM61713的比较：EMSO2014会议上的比较数据：注：ENA2014会议的CO-1696数据有更新，它对T790M阴性病人的有效率比AZD9291要高一些。药代动力学数据：AZD9291的半衰期约50小时，其它数据未知。To Determine the Relative Bioavailability of Different Formu
11、lations of AZD9291 and the Effect of Food.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01951599Study Evaluating the Pharmacokinetic and Mass Balance of Single Dose 14C AZD9291 in Volunteershttps:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02096679http:/mct.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B212.shortCross DA,
12、Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;Jun 3. pii: CD-14-0337.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24893891Jnne PA, Ramalingam SS, Yang JC, Ahn MJ, Kim DW. Clinical activity of the mutan
13、t-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitorresistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8009.http:/meetinglibrary.asco.org/content/129721-144注意事项：（1）皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。（2）间质性肺炎（ILD）、呼吸困难（SOB），请咨询专科医生，进行激素治疗。（3）血小板减
14、少症，服药第一周后去检查一下血常规，以后每月检查一次。可用药物：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11，严重者需输入血小板。（4）应避免使用强的CYP3A4抑制剂（阿扎那韦atazanavir，克拉霉素clarithromycin，印地那韦 indinavir，伊曲康唑itraconazole，酮康唑ketoconazole，萘法唑酮nefazodone，那非那韦 nelfinavir，利托那韦ritonavir，沙奎那韦saquinavir，泰利霉素telithromycin，醋竹桃霉素 troleandomycin, TAO，伏立康唑voriconazole，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和CYP3A4诱导剂（利福平rifampicin，利福布丁 rifabutin，利福喷丁rifapentine，苯妥英phenytoin，卡马西平carbamazepine，糖皮质激素药物（强的松考的松地塞米松），苯巴比妥 phenobarbital和圣约翰草等），以及避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度，加大副作用。CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度，影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物，请相应调整服药时间和剂量。
