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1、中药上市后药用辅料、规格变更的研究、验证和补充申请,涂家生2012.3重庆,内容,一、中药制剂的特点和要求二、中药制剂中的药用辅料及其上市后变更的理由三、中药制剂的规格及其上市后变更的理由四、中药上市后变更研究的指导原则解读五、结语,一、中药制剂的特点和要求,中药、天然药物制剂研究是指将原料通过制剂技术制成适宜剂型的过程，应根据临床用药需求、处方组成及剂型特点，结合提取、纯化等工艺，以达到药物“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”的要求。,中药剂型,片剂.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各
2、方意见后提交专家审评）一部片剂(一部).doc胶囊剂.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部胶囊剂(一部).doc,中药剂型,丸剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部丸剂(一部).doc颗粒剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部颗粒剂(一部).doc滴丸剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意
3、见后提交专家审评）一部滴丸剂(一部).doc,中药剂型,煎膏剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部煎膏剂(膏滋)(一部).doc酊剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部酊剂(一部).doc眼用制剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部眼用制剂(一部).doc,中药剂型,气雾剂和喷雾剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿
4、081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部气雾剂喷雾剂(一部).doc搽剂、洗剂和涂膜剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部搽剂洗剂涂膜剂(一部).doc凝胶剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部凝胶剂(一部).doc,中药剂型,贴膏剂：.交往药典委员会2010版药典拟修订的相关内容081113公示稿081113改后稿（待汇总各方意见后提交专家审评）一部贴膏剂(一部).doc,中药制剂：传统和现代的协调,由于中药、天
5、然药物成分复杂、作用多样，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，导致辅料、规格的变更。借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺合理、可行、稳定、可控，以保证药品的安全、有效和质量稳定。,二、中药制剂中的药用辅料及其上市后变更的理由,药用辅料：.交往药典委员会辅料药用辅料通则1212.doc,表1 我国药用辅料的质量标准统计情况,可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，492种已经收载于USP/
6、NF，欧洲有药用辅料约3000种，在欧盟各种药典中收载也已经达到1000种，日本有1000多种药用辅料，其中JP收载约370种，JPE收载736早。,我国药用辅料标准状况,中国药典2010年版药用辅料、包材增、修订情况，未来的发展,中国药典2010年版药用辅料、包材增、修订情况附录增订“药用辅料”：药用辅料的定义、分类、要求，提出了药品中应使用符合药用要求的药用辅料、注射剂中应使用符合注射用要求辅料的原则，对于正确选择、使用辅料具有一定的指导意义。辅料正文增加到132种：即便是历届收载的品种均修订了不合理的项目。包材：空白,比较篇：附录-药用辅料,比较篇：附录包材,比较篇：正文收载原则,CHP
7、2010：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；USP34/NF29:FDA批准的药用辅料或食品添加剂，具备DMF号，美国有应用,比较篇：正文药用辅料,CHP 2010:132种，其中约20种为USP未收载USP34/NF29:492种（目前拟增加至562种）JP15：370多种（另外JPE 736种）,比较篇：正文注射用辅料,CHP2010：几乎未收载USP34：对多个有注射用的辅料有特殊规定,比较篇：药用辅料对照物质,CHP2010：部分品种有要求，但难以获得USP34:大部分有标准物
8、质，可以获得,比较篇：用法和用量,CHP2010:在正文中只有类别，未规定USP34：参照FDA IIGJP：日本药用添加剂事典,中国药典第十届委员会药用辅料专业委员会的工作计划,1、按照第十届药典会关于“中华人民共和国药典2015年版编制大纲草案及修订说明”的指导思想和主要目标与任务的要求，配合药典会常设机构和其他专业委员会，完成附录与辅料独立成卷（四部）的编撰工作、辅料争取覆盖基本药物中的辅料；2、稳步增加辅料品种数量，不断丰富药用辅料种类；3、重点建立体现药用辅料特点的功能性评价项目体系；4、注重药用辅料标准的规范与协调，统筹解决药用辅料品种管理交叉问题；5、研究中国药典收载包材的可行性
9、和必要性。,(一)附录,附录中药用辅料内容分为药用辅料通则与指导原则两部分。药用辅料通则部分包括药用辅料的定义、分类、选用原则。药用辅料相关指导原则部分包括药用辅料功能性评价指导原则、药用辅料安全性评价指导原则等。形成药物-包材相互作用研究指南,(二)增订药用辅料正文,遴选800个品种，经研究、复核、公示、定稿，力争在2015年版中收载350种药用辅料确定基本药物中药用辅料，确保基本药物中的药用辅料得到收载，以保证人民用药安全增订至少5种注射用药用辅料，特别是近期应配合中药注射剂再评价，增订注射用聚山梨酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯20、丙二醇、聚乙二醇400、透明质酸钠等,收载品种的情况,1
10、.1 小分子类：分子量对于500的药用辅料。（1）糖类、糖醇类；（2）氨基酸类；（3）无机盐类：pH调节剂、渗透压调节剂、抗氧剂；（4）其它小分子辅料，如消毒、防腐剂、硅胶等。1.2 聚合物、蛋白质和粘土类：聚氧乙烯、聚乙二醇、聚山梨酯类和司盘类、聚维酮类、淀粉类、纤维素类、多糖类、蛋白质类、粘土类。1.3 油脂类、蜡类辅料：（1）油脂类；（2）蜡类；,（三）药用辅料正文的修订,无论增订正文还是修订正文，应增加必要的安全性项目，如所有乙氧基化技术得到的辅料应增加二甘醇的检查；对于原检查法不满足分析要求的方法，应进行修订，如甲醛的检查应尽量采用色谱法；研究和建立某些成分复杂的药用辅料的功能性项目
11、评价，体现药用辅料特点,（四）标准物质,认真研究药用辅料的标准物质向药典会常设机构建议拟增加的标准物质信息,（五）配套丛书,组织编写中国通用药用辅料（CHPE）定位：参照JPE，非强制，但具有权威性收载中国药典未收载的药用辅料正文制定药用辅料的用法、用量,CDE:建立药用辅料数据库,920个品种，目前已经可以登录查询，完成了2批第三批尚在进行中,药用辅料的分类,USP:.交往药典委员会美国药典会chapter 10591059 Functional Categories.doc辅料类别：.交往药典委员会美国药典会10592012-03-08_LIST_of_EXCIPIENTS_BY_FUNC
12、TIONAL_CATEGORIES_and_Dosage_Forms_Final.docx,中药制剂中药用辅料的变更原因,1、安全性原因2、有效性原因3、稳定性原因4、依从性原因5、药物经济学原因6、其它,聚山梨酯80在中药注射剂中的应用,使用广、历史长、用量无依据、质量差质量问题：国外注射用聚山梨酯80过敏性低，我国之前普遍采用非注射规格质量与安全性的关系很普遍已有供注射用聚山梨酯80上市，即将收载如中国药典增补本，具有强制性,崩解剂、抗潮剂,高效崩解剂：交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠微晶纤维素,提高自动化操作,共加工辅料,三、中药制剂的规格及其上市后变更的理由,依从性安全性有效性的原因,四、
13、中药上市后变更研究的指导原则解读,三次修订.药审中心中药（第三稿）已上市中药变更研究指导原则.doc注射剂变更：.药审中心中药（第三稿）已上市中药注射剂变更研究指导原则.doc,上市后变更技术研究指导原则的出处,参考上市后变更指导原则：已上市化学药品变更研究的技术指导原则国外EMEA、FDA也有类似的指导原则风险评估,I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,变更
14、的分类,量变到质变的过程,对分类的基本考虑：根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定。借鉴FDA、EMEA的分类方式和技术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内变更研究的现状。变更所带来的“风险”标准和依据。,Type I Variation、Type II Variation及Urgent Safety Restriction。Type I Variation：Type IA只需通知管理当局后即可实施；而Type IB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。Type II Variation：Type I Variation以外的，但不需要重新申请注册（new
15、application procedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。Urgent Safety Restriction：必须注册申报，行政许可,EMEA指导原则的分类,A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。A Major Change的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。A Moderate Change：a Supplement-Changes Being Effected in 30 Days，指申请人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请人则可执行；a Supplement-Chan
16、ges Being Effected，自受理日起可以执行。A Minor Change：只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。,美国FDA,通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。,FDA、EMEA的共性,技术要求的主旨,1、强调企业是主体：药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体2、强调分类评估：全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响：评估变更
17、对药品的影响；评估变更前后产品的等同性或等效性3、和补充申请结合：变更的行政许可，报CDE、SFDA,关于研究用样品的考虑,已上市药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用13批样品进行36个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。具体情况具体分析：应考虑变更水平和制剂（如注射剂）特点。,关联变更,某变更可影响其它：例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中辅料变更可能伴随或引发
18、药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。对于关联变更的类别：研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料变更属于类变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC 检查，属于I 类变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料类变更及注册标准I 类变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。,注册办法刚性而技术研究讲究科学性，具有一定的弹性,提升产品质量,药品放大生产中发现问题,相关注册法规的出台,技术研究和注册申报,补充申请注册事项,
19、4、变更服用剂量或者适用人群范围。5、变更药品规格。6、变更药品处方中已有药用要求的辅料7、改变影响药品质量的生产工艺。8、修改药品注册标准。10、变更直接接触药品的包装材料或者容器。,改变服用剂量或者适用人群范围,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2、证明性文件资料项目3、修订的说明书样稿，并附详细修订说明,资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明资料项目6、药理毒理研究资料 提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料资料项目7、临床实验资料 必要时应当进行临床实验,变更药品规格,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2、证明性文件 资料项目3、修
20、订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明,资料项目5、药学研究资料资料项目7、临床试验资料资料项目8、药品实样注：送样，省所检验3批,变更药品处方中已有药用要求的辅料,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2、证明性文件资料项目3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。如有修改的应当提供,资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。如有修改的应当提供资料项目5、药学研究资料，提供全部药学研究资料资料项目8、药品实样注：送样、省所检验3批,改变影响药品质量的生产工艺,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2
21、、证明性文件资料项目3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。如有修改的应当提供。资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。如有修改的应当提供,资料项目5、药学研究资料 资料项目8、药品实样注：送样、省所检验3批,修改药品注册标准,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2、证明性文件资料项目3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。如有修改的应当提供。资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。(如有修改的应当提供)资料项目5、药学研究资料 仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。注：送样、省所检验3
22、批,变更直接接触的药品包装材料或者容器,资料项目1、药品批准证明文件及其附件的复印件资料项目2、证明性文件资料项目3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明如有修改的应当提供资料项目4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明如有修改的应当提供,资料项目5、药学研究资料 仅提供连续3个批号的样品检验 报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准资料项目8、药品实样注：送样，省所复核检验3批。,技术分类,二类变更：应证明无显著影响,二类变更:前提条件,1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。2除产品外形外，
23、变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3辅料的功能特性一致。4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v）,二类变更：研究验证工作,1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。4对至少12批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。,II类变更：变更辅料用量,1 普通固体制剂 崩解剂：淀粉6（WW），其它2（WW）包衣液：组成不变，2（WW）润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5（WW），其它2（W
24、W）助流剂：滑石粉2（WW），其它0.2（WW）片剂填充剂：10（WW）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物（即BCS II、III、IV类），调整幅度5（WW）制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变,用量变更,只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更10（WW）删除或降低着色剂用量需要注意的问题：辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100计算。如片剂原理论片重，颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增
25、加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10以内。,举例,2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，10（WW）释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，10（WW）。对于治疗指数窄的药物，5（WW）。删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5）辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg（1mg，20）,变更II,3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。辅料用量：10（WW）4
26、 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。处方中增粘剂：10（WW）其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用 量变更幅度参照增粘剂用量变更。5 注射剂 苯甲醇用量变更：1（WW）,辅料用量II类变更研究工作的重点,说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。项目的选择？剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关,辅料用量II类变更研究工作的重点,药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明
27、变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固体制剂）口服固体制剂 变更前后溶出释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。,溶出度、释放度比较：制剂比较的核心内容,1、不仅是口服固体制剂，对于特殊释药制剂如脂质体、微球等均适用。2、不仅按原质量标准研究，还要考虑多种介质，如日本橙皮书，必要时考虑生物相关性介质。,酶法检查胶囊剂溶出度,美国药典溶出度试验通则规定，胶囊溶出度测定可采
28、用酶法实验：pH6.8时推荐使用纯胃蛋白酶（750单位/ml）pH6.8时推荐使用胰蛋白酶（1750 USP Units of protease activity per 1000 mL）其它国家药典均未再通则中加入，主要是酶可以影响测定。,生物相关的介质,人工胃液(with and without pepsin)人工肠液(with and without pancreatin)人工空腹状态胃液(FaSSGF)人工进食状态胃液(FeSSGF)人工空腹状态肠液(FeSSIF)人工进食状态肠液(FeSSIF)其它,人工空腹状态胃液,人工进食状态胃液,人工结肠液,FaSSIF配方,胆酸钠 3 mM卵
29、磷脂 0.2 mM马来酸 19.12 mM氢氧化钠 34.8 mM氯化钠 68.62 mMpH 6.5，渗透压摩尔浓度 18010 mOsm/kg,缓冲容量10 mmol/L/pH，表面张力 54.3mN/m,进食状态人工肠液配方,比较方法,模型依赖法非模型依赖方法,零级动力学模型,溶出动力取决于药物的溶解度经皮吸收制剂、难溶性药物的骨架片、渗透泵制剂往往属于该动力学,一级动力学模型,溶出的动力来自浓差梯度水溶性药物的骨架片,威布尔模型,为普适性经验模型，难以和特定机制联系不适用于IVIVC研究其中a为大小参数，其数值相当于Td，Ti为时滞，b为形态参数,Higuchi模型,浓差梯度为动力最早
30、为拟合混悬型乳膏剂的释放，后来发现可以用于拟合多空道非溶蚀型骨架制剂,Hixson-Crowell 模型,适合于刚性球型颗粒的药物溶出，为理想状态，实际符合的例子极少,KorsmeyerPeppas模型,是一个通用经验式,式中n值代表不同的释放机制，,溶出（释放）曲线比较,统计法：方差分析、t-检验（可以用于单点或多点比较），缺点复杂、效率低、需要统计学背景模型依赖性比较法：通过参数比较，由于涉及拟合，可能导致误差较大非模型比较法：往往为官方认可,平均溶出时间(MDT)法,配对比较法：区分因子法和相似因子法,FDA、EMEA认可相似因子f2f250log1（1n）t=1n(Rt-Tt)2-0.
31、5100n：取样时间点（n3）Rt：变更前制剂药物溶出释放Tt：变更后制剂药物溶出释放 当f2值在50100范围认为两条溶出释放曲线相似。,区分因子法,相似因子f2比较需满足以下条件：取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min缓释控释制剂：除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h）肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 每个处方样品至少采用12个剂量单位 计算时药物溶出达到85以上的时间点只能选取一个 普通制剂：药物溶出90以上或达到溶出平台缓释控释制剂、肠溶制剂：药物释放80以上或达到释放平台,相似因子f2比较需满足以下条
32、件：普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10。缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15。,II类变更：变更辅料来源、型号或级别,具体变更情况用同样功能特性辅料替代另一种辅料植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：关注BSE、GMO玉米淀粉替代小麦淀粉一种型号辅料替代另一种型号相同辅料：HPMC各种型号的变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品
33、质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。,II类变更：变更辅料来源、型号或级别,研究验证工作 同变更辅料用量 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变），尤其是调释制剂。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中III类变更是一致的！,II类变更：变更辅料种类,具体变更情况增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量 不多于2（WW）或2（WV）固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗 效有关的重要理化参数或指标保持一致。
34、除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。研究验证工作 同变更辅料用量,III类变更,具体变更情况缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10，或释药控释性辅料种类发生变化普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化半固体制剂添加了新的渗透促进剂制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作,III类变更,研究验证工作1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方
35、变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。,III类变更,3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。4 对至少1-3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行 3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进 行比较。5 考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。,讨 论,当变更对药品
36、产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物方面研究工作。对于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究 口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。,注意：,一般可以考虑免除生物等效性研究的情况1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理
37、活性成分的简单或复杂溶液。4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6、血液透析液或腹透析液7、维生素类制剂，消化酶类制剂 根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！,药品规格变更的技术要求及案例分析,药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变
38、等包装规格的变更。,（一）总体考虑,规格变更应遵循方便临床用药的原则。总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究
39、工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。,（二）I 类变更,此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。前提条件：1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。研究验证工作：1 详述变更的原因、变更后的情况。2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改,（三）类变更,此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液
40、等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药品规格。变更情况及前提条件：（1）辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。（2）对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在辅料类变更允许的范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大
41、的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg 规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药品产生较明显的影响，需进行较全面的研究。,研究验证工作,研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可参照“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中类变更研究验证工作相关内容进行。对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行36个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对
42、三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于主药/辅料比例不一致的，稳定性试验需对三批样品进行36个月加速试验和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间样品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。,（四）类变更,此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出处方类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。,研究工作,基本要求与新药注册类似,六、结语,药品变更是药品生产企业在生产、流通、临床应用中出现的，往往是对已上市药品不足的补充，应正确对待。一方面，合理的变更应通过研究、验证支持其科学性，符合注册管理办法。另一方面，对于不合理的变更应从其它方面解决问题。药审中心的指导原则是弹性的，但注册管理办法中的补充申请管理办法是刚性的。,谢谢大家！Q&A,
