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1、妊娠期脂肪肝的识别和急救,伊犁州友谊医院妇产科,加娜提,+,妊娠期急性脂肪肝(AFLP)是妊娠晚期特发性疾病，是发生在妊娠晚期的一种严重并发症,主要病变是肝脏脂肪变性,伴有黄疸、肾功能衰竭、凝血功能障碍、肝性脑病等为临床特征，起病急骤，病情凶险，如对本病的早期症状和体征认识不足,延误了诊断,母儿病死率高达85。现因早期诊断及治疗方法的提高，母婴抢救成功，死亡率明显下降。,病因,AFLP病因不清。AFLP是多发生于妊娠后期，而且大多只要终止妊娠才有痊愈的希望，故推测与妊娠后期母体激素、环境、免疫应答变化、脂质代谢、蛋白合成障碍，以及胎儿方面的因素有关，但至今病因不明。,妊娠使脂肪代谢发生障碍，导
2、致游离脂肪酸堆积在肝细胞和肾、胰、脑等其他脏器多脏器损伤。亦有多例复发病例和其子代有遗传缺陷报道先天遗传疾病。病毒感染、中毒、药物、营养不良、妊娠期高血压疾病等多因素对线粒体脂肪酸氧化的损害作用也可能有关。,临床表现,常发生在妊娠2840周，多见于妊娠35周左右的初产妇，也可早至22周发病，妊娠期高血压、双胎和男胎较易发生,病情进展迅速，很快出现多系统多器官病变，故早诊断，早治疗与患者预后密切相关。消化道症状妊娠晚期无诱因的持续性的恶心、呕吐、乏力和上腹疼痛或头疼，黄疸一周左右出现进行性加重、常无瘙痒。腹痛可局限于右上腹或弥漫性。常有高血压、蛋白尿、水肿。,少数病人可有一过性的多尿和烦渴，发热
3、，腹泻，背痛等症状。如不能立即分娩，病情将继续进展 凝血功能障碍（皮肤瘀点、瘀班、消化道出血、牙龈出血等）,低血糖、意识障碍、精神症状及肝昏迷,尿少、无尿、和肾功能衰竭,常于短期内死亡.,AFLP 时死产、死胎、早产及产后出血多见。少数病人可出现胰腺炎和低蛋白血症。直接死亡原因有产后出血、肾功能衰竭、脑水肿、脑疝和肝性脑病等。,诊断要点,（1）病史多无肝炎接触史，既往无肝病史，各种肝炎标志物阴性。（2）症状妊娠晚期出现突发的，无原因的恶心、呕吐、食欲不振、上腹部痛、进行性黄疸及高血压时应高度警惕 AFLP。,（3）实验室检查白细胞计数升高15.0109/L，有时可达 30109/L。血小板计数
4、减少100 109/L。外周血涂片可见肥大血小板、幼红细胞、嗜酸性点彩红细胞。,血糖降低:持续性重度低血糖是AFLP的一个显著特征,常可降至正常人的1/31/2。AFLP由于继发性肝糖原分解减少，常并发低血糖，血糖可低于2.8mmol/L血氨在AFLP的早期可升高,出现昏迷时可高达正常值的10倍.血氨测定：血氨，当血氨浓度超过117umol/L，即可出现肝性脑病.,血清酶学测定：血清转氨酶轻度或中度升高，血清碱性磷酸酶明显升高。谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）轻中度升高。当肝细胞坏死严重时，由于肝酶生成障碍，转氨酶仅略升高与黄疸不相一致，称此为“胆酶分离”，常标志病情危重。,血清及尿
5、胆红素测定：血清总胆红素增高，直接胆红素及间接胆红素均升高，以直接胆红素增高为主。血清总胆红素一般在100umol/L左右，有的甚至高达563umol/L。,直接胆红素为水溶性，可经肾脏排泄，但妊娠期急性脂肪肝可有肾微血管脂肪沉积，引起肾小球基底膜病变，而使直接胆红素滤过障碍，使尿胆红素阴性。因此尿胆红素阴性可有助于AFLP的诊断，但表现为阳性者也不能排除AFLP。,血清蛋白测定：当肝功能严重受损时，肝细胞合成白蛋白能力明显下降，白蛋白浓度可低至15g/L，出现低蛋白血症，而球蛋白合成增加致白球蛋白比值倒置。尿蛋白（-）（+）。病毒标记检测均为阴性。,凝血功能测定：凝血功能异常很常见，凝血酶原
6、活动度明显降低，常50%。表现为血浆纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白降解产物FDP增多及D-二聚体增加。,肾功能测定：如出现肝肾综合征时，血尿素氮及肌酐大多增高，严重者可出现高氮质血症。血尿酸测定：血尿酸、肌酐和尿素氮均升高，尤其是尿酸的增高程度与肾功能不成比例，最高可达1094.8 umol/L，高尿酸血症可先于临床表现，对早期诊断可有帮助。,（4）影像学诊断,肝脏超声和CT检查有助于AFLP的诊断，但假阴性率高。CT检查示肝实质为均匀一致的密度减低。但有报道只有在脂肪堆积占肝脏的20%以上才有表现，轻、中度时多无异常图像。,B超肝脏扫描时可见肝内有密集光点，
7、回声稍增强，分布不均匀，肝区前段较密集，肝区后段回声衰减，光点稀疏，整个回声显示透声性强，似一层薄雾，故有“亮肝”之称。如有肝萎缩者可见肝脏缩小。B超既无损害且经济简便，对可疑者可常规检查供参考，同时可排除肝脏肿瘤、胆管及胆囊疾病。,肝组织学检查是唯一确诊的方法，当高度怀疑AFLP时，应及早在DIC发生前做穿刺活组织检查。典型的病理变化为肝细胞弥漫性，微滴性脂肪变性，炎症、坏死不明显。肝小叶结构清晰，基本正常。用特殊的脂肪油红O染色，细胞中脂肪小滴的阳性率更高。如患者康复，则上述的病理变化可完全消失，肝脏无伤痕遗留。,病理学检查,诊断要点总结,1、既往无肝病史。2、妊娠晚期出现无诱因的消化道症
8、状、黄疸及高血压。3、白细胞计数升高，血小板计数减少，外周血涂片改变，血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素均升高，血糖、凝血酶原活动明显降低，血尿酸、肌酐和尿素氮均升高，病毒标记检测均为阴性。,4、B超主要表现为肝脏衰减波。5、肝组织学检查是唯一确诊的方法，病理变化为肝细胞弥漫性，微滴性脂肪变性，但炎症、坏死不明显。需要特殊鉴别的疾病是重症病毒性肝炎和HELLP综合征。,5.鉴别诊断,(1)重症肝炎(2)HELLP综合征(3)妊娠肝内胆汁淤积症(4)药物性肝损害,妊娠合并重症病毒性肝炎的诊断要点,消化道症状严重，表现为食欲极度减退，频繁呕吐、腹涨、出现腹水。黄疸迅速加深，血清总胆红素大于171mol
9、L(10mg/dl)。出现肝臭气味，肝脏进行性的缩小，肝功能明显异常，胆酶分离，白/球比例倒置。,凝血功能障碍、全身出血倾向。迅速出现肝性脑病表现，烦躁不安、嗜睡、昏迷。肝肾综合征出现急性肾功能衰竭。,重症病毒性肝炎,重症肝炎的患者血清病原学检测阳性，血清转氨酶明显升高（1000U/L左右），而妊娠急性脂肪肝ALT升高一般不超过500U/L。血尿酸和白细胞计数多正常，肾功能衰竭出现较晚，外周血涂片无幼红细胞及点彩红细胞。肝组织学检查见肝细胞广泛坏死，肝小叶结构破坏。而妊娠急性脂肪肝表现为肝细胞均匀增大和肝细胞脂肪变性。,血清及尿胆红素测定:病毒性肝炎患者血清总胆红素增高,直胆及间胆均,重症肝炎
10、起病后常呈剧增型高度黄疸,血清总胆红素可达101/以上,黄疸越深病情越重。由于直接胆红素增加,它在水中溶解度大,可经肾脏排出,故尿胆红素也呈阳性。,妊娠高血压疾病引起的肝损害,妊娠高血压疾病引起的肝损害是在高血压、蛋白尿和肾功能损害的基础上合并肝脏的损害。ALT和胆红素轻度或中度升高。但是消化道的症状不明显，结束妊娠后迅速恢复。,HELLP综合征,HELLP综合征是妊娠高血压疾病肝损害的一种严重的并发症，往往是在妊娠期高血压疾病的基础上伴有溶血、肝酶升高和血小板减少三大特征。,HELLP综合征,有妊娠期高血压疾病的同时，表现为乏力、右上腹疼痛不适，近期出现黄疸、视力模糊，有时并发子痫抽搐、牙龈
11、出血、呕吐、消化道出血和便血。有血管内溶血的特征，外周血涂片可见破碎的红细胞。总胆红素升高、以间接胆红素为主。红细胞比容 0.03%。,该综合征是妊娠高血压疾病发展到较严重阶段的并发症之一，其与AFLP有较多相似之处，但很少发生肝功能衰竭和肝性脑病，多无低血糖症,这不仅是AFLP和HELLP的一个很重要的鉴别要点,且出现低血糖本身还可提示肝功能衰竭和预后险恶。肝区B超检查时鉴别诊断或许有帮助，但明确诊断只能依靠肝组织学检查。,HELLP综合征,肝内胆汁淤积症(ICP),肝内胆汁淤积症时以皮肤瘙痒为主要临床表现，但肝功能损害轻，转氨酶及胆红素仅轻度升高，无神经系统症状和凝血障碍。其临床特点可总结
12、为“先痒后黄，黄轻痒重”。肝活检肝实质和间质结构正常，胆小管内有胆栓形成。,如同其它严重妊娠合并症一样，本病处理的首要目标是对母体作出评价并尽量使母胎结局良好。目前推荐的方案是在早期识别基础上迅速分娩和最大限度的支持治疗（由于多数患者出现严重的肝肾功能衰竭、肝性脑病、DIC等，因此抢救时在做出产科处理的同时首先应组织包括消化、血液、肾脏内科医生在内的小组，多学科综合治疗是抢救成功的关键）。,治疗方案,处理时期的早晚与本病的预后密切相关，保守治疗母婴死亡率极高，应尽可能早期行肝穿刺确诊。到脏器衰竭后有出血倾向时作肝穿刺危险，不宜进行。确诊后应迅速分娩，一旦诊断明确，不论病情轻重，病期早晚都应尽快
13、终止妊娠和给于最大限度的支持治疗。,一般治疗,卧床休息，给予低脂肪、低蛋白、高碳水化合物，保证足够热卡。静滴葡萄糖纠正低血糖，注意电解质平衡,换血或血浆置换,换血或血浆置换：国外使用3倍于血容量的血换血，配已血液透析。血浆置换治疗可清除血液内的激惹因子，增补体内缺乏的凝血因子，减少血小板集聚，促进血管内皮修复，,预防感染,给予广谱抗生素预防感染，但应避免使用对肝肾功能有损伤的抗生素。对已有感染者，应根据药物敏感试验选择合理的抗生素。选用对肝脏影响最小的广谱抗生素预防感染（头孢三代类）,适时补充凝血因子,适时补充凝血因子，可给予纤维蛋白原、凝血酶原复合物、血小板悬液、新鲜血浆及全血等。输注大量新
14、鲜冰冻血浆、血小板、红细胞悬液、补充凝血因子（维生素K1、冷沉淀、抗凝血酶）、补充纤维蛋白原；白蛋白50ml，q12h，与血浆交替使用；,保肝及支持治疗,给予保肝及支持治疗，可使用能量合剂、白蛋白和复方丹参等。保肝、防治肝性脑病、促进肝细胞再生、防止肝细胞坏死：六合氨基酸，胰高血糖素、能量合剂、高浓度葡萄糖等。,疏通微循环,对可疑DIC者应在监测凝血时间的条件下给予肝素治疗，同时可给予低分子右旋糖苷等疏通微循环。,保持水、电解质及酸碱平衡,严格控制输液量，避免出现脑水肿及心功能衰竭。对已出现脑水肿者应选择甘露醇作点脱水剂。,（7）人工肝支持系统,肝衰竭时可行辅助性肝移植（auxiliary l
15、iver transplant）、肝脏移植或人工肝支持系统（人工方法清除血循环中因肝功衰竭而产生的有害物质的一系列装置）。,（8）防治肝肾综合征,肾衰时大剂量速尿利尿，无效时考虑血液透析。,产科处理,不论病情轻重早晚均应尽快终止妊娠，分娩方式可根据宫颈条件及有无宫缩决定。终止妊娠是治疗的关键。如果病史、体检和实验室结果均符合AFLP或AFLP不能被肯定地排除时，则无论病情轻重，病期早晚，都应尽快终止妊娠。目前一般首选剖宫产，即使发生DIC，在一定治疗配合下行剖宫产，可以减少肝功进一步损伤，缩短肝功能恢复时间，提高母儿存活率。,宫颈条件差,力求迅速分娩的 胎位异常剖宫产 如胎死宫内,宫颈条件差,
16、短期 不能经阴道分娩的,终止妊娠理由,本病可突然迅速恶化危及母胎生命，迄今尚无产前得以康复的先例，而近年采用立即分娩措施已使母胎存活率明显提高；大多数患者的肝功能在产后迅速改善，也只是在产后才开始改善，,本病发生于近足月，分娩对胎儿影响不欠。AFLP与重症肝炎不能鉴别时亦应终止妊娠。因早期分娩可望改善AFLP的预后，也不会使重症肝炎的预后更加恶化。至于剖宫产和引产哪种分娩方式更好，仍应按母体及胎儿的状况及子宫颈成熟度来决定。,小结,综上所述，对于AFLP早期诊断的关键有三点：一是对孕妇进行宣教使她们了解本病，并在出现上述症状时及时就诊。二是使有关医务工作者充分认识本病。三是完善的化验检查及影像
17、学检查，特别是血常规、血糖、凝血功能、肝肾功能以及“B”超检查。,治疗的关键,1、积极的支持疗法。2、尽快终止妊娠。3、根据实验室检查结果适时补充凝血因子及应用肝素控制DIC，疏通微循环，保护肾功能。4、控制输液量，防止发生脑水肿。,预后,过去一直认为AFLP是迅速致命的病，预后极差，1980年报道母胎死亡率仍高达85。但近10年来，AFLP的预后已大为改善，母体存活率提高到6590，围产儿死亡率降低至14 18。母亲预后：患者经积极治疗后病情可迅速好转，如产后无少尿过程，肾功能恢复较快，肌酐等在产后3天开始下降，7天左右恢复正常，胆红素于产后7天也开始下降，反映凝血功能的各项指标多于产后4-
18、12天恢复正常，但产后白蛋白继续下降，于产后7天左右回升，约产后18天左右恢复至正常值，患者肝脏为可逆性改变，一般于产后4周左右可恢复正常，肝脏无伤痕遗留。胎儿预后：为典型的脂肪酸氧化障碍，表现为低糖低铜血症。,预后de改善可能归因于：早期诊断及对轻型病例的识别增多，患者病情和并发症较轻重症监护病房的设立，提供了更积极有效的支持治疗及时分娩。,病历分析包头钢铁公司职工医院妇产科,患者为初产妇,年龄30岁,双胎,均为男胎。孕龄37,重度妊高征剖宫产终止妊娠。首发症状为术后第2，腹水、少尿,继之黄疸,并进行性加重,有中等度发热及呕血和黑便。,实验室检查:转氨酶62/,血清总胆红素132.6/,尿胆
19、红素阴性,低蛋白血症及凝血指标异常,血尿素氮、肌酐升高,白细胞计数升高,肝炎病毒标志物全部阴性。,由于患者当时出现多器官功能衰竭及弥散性血管内凝血(),肝穿有一定困难。本例经超明确有不同程度的“亮肝”。,治疗除终止妊娠外,在保肝、对症支持治疗的同时,及时进行血液净化疗法。终因多器官功能衰竭于分娩后1死亡。,近有报道，AFLP可表现为大的脂肪空泡，也可以气球样变为病程早期和恢复后期的唯一改变，尚常见轻、中度小灶性炎性浸润，轻度小叶中心性坏死及不同程度的胆汁淤积。,常规染色光镜观察的典型所见是：肝细胞肿胀而苍白，可呈气球样变，细胞浆内有小中等空泡，直径212um，散在于核周，无细胞核移位。肝组织冰冻切片可证实肝细胞内空泡为脂肪滴。电镜观察细胞浆内可见有或无包膜的大小不等的空泡及线粒体膜通透性改变所导致的多形性肿大。,
