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1、第十三章 细胞凋亡与衰老,细胞凋亡(Apoptosis)细胞衰老(cellular aging或cell senescence),机体结构,细胞增殖,细胞分化,细胞凋亡,细胞信号转导,染色体,（DNA与蛋白质的相互作用）,衰老,一、细胞凋亡的概念及其生物学意义,PRIZED Horvitz,and Sulston share Physiology or Medicine Nobel（2002）“for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death”,1
2、090 131=959(cells),概念：细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，也常常被称为细胞程序死亡（programmed cell death，PCD）。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。,蝌蚪尾的消失,脊椎动物的神经系统的发育,发育过程中手和足的成形过程,生物发育过程中及成体组织中正常的细胞凋亡有助于保证细胞只在需要它们的时候和需要它们活的地方存活。这对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持()以及抵御 外界各种因素 的干扰方面都起着非常关键的作用：,细胞调亡的生物学意义：,二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征,坏死细胞,凋亡细胞,细胞凋亡的形态学特征,细胞凋亡的生化特征
3、,诱导细胞凋亡的因子,物理性因子，包括射线（紫外线，射线等），较温和的温度刺激（如热激，冷激）等化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA 和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿瘤坏死因子（TNF），抗Fas/Apo-1/CD95抗体等,细胞凋亡的检测,形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法彗星电泳法（comet assay）流式细胞分析,IBRV,SBV,三、细胞凋亡的分子调控机理,线虫(C.elegans)凋亡研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制
4、细胞凋亡。Ced3哺乳类同源物是ICE(Interleukin-1-converting enzyme)，即Caspase1,Caspase家族与凋亡,Caspase家族 Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase,caspase 超家族成员及其相应底物,Caspase家族与凋亡,Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活依赖于其他的Caspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化,Caspase活化,胞外信号分子诱导的
5、细胞凋亡途径,当细胞接受凋亡信号分子(Fas,TNF等)后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又募集Procaspases聚集在受体部Procaspase相互活化并产生级联反应，使细胞凋亡.下游Caspases活化后，作用于底物，裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder;裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬；导致膜脂PS重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。,Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡,Bcl-2是一种原癌基因，是
6、ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3,BCL-2家族成员,Bcl-2、线粒体与细胞凋亡,当Caspase8活化后，它一方面作用Procaspase3，另一方面使Bid裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合
7、并活Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡.,细胞凋亡的分子机理,第二节 细胞衰老(cellular aging或cell senescence),Hayflick界限(Hayflick Limitation）细胞在体内条件下的衰老衰老细胞结构的变化细胞衰老的分子机理,一、Hayflick界限(Hayflick Limitation）,概念：细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限.癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞.细胞的增殖能力与
8、供体年龄有关.物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系.,不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数,二、细胞在体内条件下的衰老,在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随着有机体年龄的增高而下降？它们 会不会衰老？衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长 衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老 骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢,三、衰老细胞结构的变化,细胞核的变化内质网的变化:衰老动物内质网成分弥散性地分散于核周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减少了线粒体的变化通常，细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大 致密体的生成,三、衰老细胞结构的变化,膜系统的变化 衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小衰老细胞间间隙连接及膜内颗粒的分布也发生变化,四、细胞衰老的分子机理,氧化性损伤学说:该理论认为，代谢过程中产生的活性氧基团或分子（reactive oxygen species，ROS）引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。ROS主要有三种类型：O2-，即超氧自由基；OH-，即羟自由基；H2O2。它们的高度活性引发脂类、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤，从而导致细胞结构的损伤乃至破坏。清除ROS，就可以延长寿命。端粒与衰老:,
