药物临床试验文件管理.ppt

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1、药物临床试验文件管理,陈华芳药物临床试验中心,内容提要,药物临床试验常用名词药物临床试验文件管理 文件的分类 中心文件管理 各专业组文件记录管理,常用名词,（Good Clinical Practice）：中文名称为药物临床试验质量管理规范,是规范药物临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。临床试验（ClinicalTrial）：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,常用名词,标准操作规程（Standar

2、dOperatingProcedure,SOP）：为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。伦理委员会（EthicsCommittee）：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,常用名词,研究者（Investigator）：实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。申办者（Sponsor）：发起一项临床试验，并对该

3、试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。,常用名词,监查员（Monitor）：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）：一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。,常用名词,知情同意（InformedConsent）：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书（InformedConsentForm）

4、，是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,常用名词,试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。研究者手册（InvestigatorBrochure）：是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。病例报告表（CaseReportForm,CRF）：指按试验方案所规定设计的一种文件

5、，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。,常用名词,不良事件（AdverseEvent）：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件（SeriousAdverseEvent）：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。,一、文件的类别,文件分类,外来文件内部文件 医院下发文件 中心制定的文件 各专业组的文件,外来文件,S

6、FDAPFDA卫生厅温州市FDA伦理委员会,中心制定的文件,管理制度类(ZD)设计技术规范类(SJ)工作程序类(CX)预案类（YA）技术操作类(JS)指临床诊疗技术护理操作类（HL）仪器操作类（YQ）指临床使用仪器的操作检验类（JY）,专业组文件,医院下发文件中心下发文件专业组制定文件试验项目有关的文件、记录,二、中心文件的管理,制 定,首先制定出药物临床试验文件设计与编码规程（SOP for SOP）确定文件系统框架 分头编写,审 核,由各相关部门负责人审核 审核要点如下格式是否规范，与现行的GCP标准是否相符。内容是否可行。文件是否简练、确切、易懂，没有二种以上的解释。同已生效的其它文件有

7、没有相悖的含义审核人签名,批 准,中心主任批准 批准人签名注明颁发日期和生效日期,颁 发,文件生效后，中心办公室将各部门所需的相关文件复印一份，颁发至相关部门，并填写文件发放记录。,修 订,文件的修订，填写“SOP修订申请表”修订必须根据最新的法规和标准，确保与新法规和标准一致 修订后填写“修订记录表”修订文件的审核、批准、颁发程序同前,周期审查,每年 对中心所有文件审查一次，如需修改，上述程序进行修订、审核和批准 填写“周期审查记录表”,销 毁,所有被销毁文件均需中心主任批准，销毁时，填写“文件销毁记录”，经手人必须签字 被销毁文件不得在工作现场出现,三、专业组文件的管理,专业组文件来源,医

8、院下发中心下发专业组制订试验项目文件,专业组文件管理要求,一般不要求设专门的档案室，但需专柜保管保存条件至少要防盗、防火、防潮,试验项目文件的管理,试验项目文件分类 依据性文件 记录性文件,试验项目文件的管理,依据性文件：SOP SFDA批件 EC批件 研究者手册 试验合同 试验方案,试验项目文件的管理,记录性文件：病人的病历 知情同意书 CRF表 检验的原始记录 不良事件记录急报告 试验药物记录 受试者筛选、入选表 监察、稽查、视察记录和报告,临床试验项目文件清单（临床试验准备阶段）,研究者手册试验方案及其修正案（已签名）病例报告表（样表）知情同意书受试者招募广告及其它提供给受试者的书面文件

9、保险和赔偿措施或相关文件、多方协议（已签名）伦理委员会批件伦理委员会成员表国家食品药品监督管理局批件研究者履历及相关文件临床试验有关的实验室检测正常值范围医学或实验室操作的质控证明试验用药品与试验相关物资的运货单试验药物的药检证明设盲试验的破盲规程,临床试验项目文件清单（临床试验进行阶段）,已签名的知情同意书原始医疗文件病例报告表（已填写，签名，注明日期）病例报告表修改记录受试者鉴认代码表受试者筛选表与入选表试验用药品登记表研究者签名样张,临床试验项目文件清单（临床试验进行阶段）,研究中止/中断报告或终止报告（如果存在）申办者和/或研究者致药品监督管理局、伦理委员会的严重不良事件及其它安全性信

10、息报告申办者致研究者的安全性信息通告中期或年度报告试验用药品与试验相关物资的运货单或交接记录新批号试验药物的药检证明相关通信记录（信件、会议记录、电话记录）监查报告生物样本（体液或组织样本）留存记录,临床试验项目文件清单（临床试验完成后）,剩余试验药物退回或销毁证明完成试验受试者编码目录总结报告本中心小结表,原始资料记录SOP(SOP-CX-004),目的：保证原始文件记录的准确性、完整性和一致性。责任人：研究者（主诊医师/责任护士）负责记录，主要研究者定期监督。,GCP 第五章 第27条,研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。,GCP 第八章 第48条,病历作

11、为临床试验的原始文件，应完整保存。CRF中的数据来自原始文件并与其一致（可溯源性）。试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至CRF中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。,GCP第八章 第49条,临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。,原始文件的记录,受试者病史 病史信息的获取方式 病史信息的内容要求：入选标准 排除标准 受试者使用试验用药品的记录 试验用

12、药的剂型、剂量、单位、批号和有效期；试验用药发放和回收的日期及数量；用药开始和停止的日期及用法和用量；临床研究的依从性 剩余的试验用药及包装容器的处理情况：,在临床试验开始前，研究人员应与监查员讨论如何在原始文件中记录有关临床试验的信息，并建立对原始记录的要求。在临床试验中，无论其信息与所进行的试验是否相关，受试者的所有信息必须记录在其原始资料中。,原始文件记录要求,原始文件按我院病历书写规范由参加的研究人员完成，签字并注明日期。门诊受试者病历一式两份或采用复印形式，一份由研究者保存，另一份交受试者。,原始文件记录要求,试验项目文件的管理,记录的作用 只有记录了：才能证明行为发生过 才能在发生

13、任何问题时追根溯源 才能证明试验试验是严格按照GCP、有关法 规、SOP及 试验方案进行的,试验资料的管理,没有书面记录就没有发生 Nodocumentation，Nohappening,原始文件应包括的信息,一、临床试验基本信息：病史、目前的身体状况和伴随用药。受试者签署知情同意书的说明。临床试验的名称试验方案要求受试者访问的日期。试验方案要求的各种检查的日期和结果。任何不良事件和研究过程中受试者报告的问题。受试者应用试验药品治疗的数量。疾病的进展情况 试验用药的反应试验中伴随用药或治疗的记录。,受试者在试验过程中的临床评价：需连续记录。,原始文件的记录,原始文件应包括的信息,二、临床试验相

14、关的额外信息：在试验方案中特定的特殊敷料和治疗、意外发生的事件和任何对试验方案的违背或偏离。,原始文件的监查,建立原始文件目录列表由主要研究者定期检查其真实性、完整性和时效性由中心办公室不定期进行形式检查，并随时接受监查员和稽查员的检查。每次检查均应有记录。,病例报告表(Case Report Form),CRF是临床试验中临床资料的记录方式。每位受试者在实验中的有关资料均应记录于预先按试验要求而设计的病例报告表中。要求：CRF填写、更正、修改必须按标准的操作规程，确保将观测结果和发现准确而完整的记录在CRF上。,GCP第八章第48条,CRF中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观

15、察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至CRF中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。,GCP第八章第49条,临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。,GCP第八章第50条,为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。,CRF的记录(SOP-CX-006),研究者确保将任何观察与发现正确而完整的记录病例报告表上，签名并注明日期。确认病例报告表的数据来源于原始文件资料，并与其一致，如有矛盾，须作解释。,CRF

16、的记录,只有研究者、合作研究者才可以填写病例报告表。使用黑色签字笔或黑色钢笔填写病例报告表。填写时使用无碳复写，以便获得到多份的数据记录。,CRF的记录,临床试验中各种实验数据的原始报告单粘贴在病历上，将数据转载至CRF上，各检测项目须注明采用的单位。对需要收集实验室数据的临床试验，除了要记录在正常范围的数据外，研究者还应解释CRF上异常结果的临床意义，对显著偏离临床可接受范围的数据还需加以核实并作必要说明。,CRF的记录,不能完成的内容，应使用“(不知道)”、“未做”等意义清晰的词语，避免使用含糊的词语，如“不可得”。,CRF的记录,确保研究者在所有CRF上签名，表明研究者认为病例报告表的完

17、成是正确的。注：如果申办者需要研究者在CRF的每一页签名则在每页签名，而如只要求在CRF的最后一页写上签名和日期，则只签末页。,CRF的记录,CRF上记录的数据必须书写清楚，易于辨认。复印病例报告表副本时必须两人在场，见证人需在复印本上签字，确保不对原始记录做任何更动。为保密起见，病例报告表上不能出现受试者全名，只能使用受试者唯一辨认编码，但研究者应有受试者的编码记录表，此记录应保密。,CRF的记录,CRF数据资料不得随意更改，做任何更正时保持原始记录清晰可辩，不能用涂改液，也不能将原文字或数据全部涂黑。在更正部分划一条横线，更正前的记录能够清晰辨认，并由更正人签字，注明时间必要时还需要说明理

18、由。,表修改举例：084 086 chf 25/03,试验项目文件的管理,试验完成后，该试验项目所有文件移交到中心档案室保管,转 移,填写“文件移交记录”，经手人必须签字。,试验资料的保存原则,按GCP管理原则专人管理及时归档分类管理安全保管保存时间,原始文件的保存,病历及其缩微材料保存于病案室；实验室原始数据、室内和室间质检报告由检验科保管；影像学资料由放射科保存影像数据备份；药品发放记录由药剂科和研究者保存；其他文件的保存参见文件管理制度。,试验资料的安全保存,保存地点具有防盗、防火、防潮、防虫、防鼠、防尘、防强光、防晒 设施档案室温度控制在14 2-242，库房相对湿度控制在455%-6

19、05%。有关人员能够及时接触控制可接触人员的数量不同试验项目分开保存原始资料避免邮寄患者身份表和知情同意书不可丢失,GCP第八章第52条,临床试验中的资料均须按规定保存（附录2）及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。,试验资料的保存时间,我国GCP：研究者-临床试验结束后5年 申办者-实验药品获准上市后5年 国外公司：至少保存15年，甚至终生保存，研究者销毁资料需申办 者同意。,试验项目文件的管理,GCP2003版，附表2 临床试验保存的文件.doc,谢 谢,研究者选择程序,主要研究者选择,主要研究者的条件 根据试验的复杂程度

20、，原则上为副高及以上职称医师。参加过药物临床试验相关知识的培训并获得合格证书。对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本中心有经验的研究者在学术上的指导。熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。能保证有充分的时间和精力在方案规定的期限内负责和完成临床试验。有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。,主要研究者选择,确定方式 由组长与专业组成员协商并参考个人意见后指定；发布主要研究者招募通知,主要研究者选择,主要研究者在试验开始前必须签署“主要研究者声明”,协助研究者选择,协助研究者的条件 根据试验的复杂程度，一般为3年以上主治医师和3年以上工作经验护士。参加过院内药物临床试验相关知

21、识的培训并获得合格证书。对工作有强烈责任心，自愿参加药物临床试验者；在时间安排上能保证有充分的时间参与试验要求者；,协助研究者选择,确定方式：由主要研究者与专业组成员讨论后指定或发布招募通知,辅助人员的确定,由主要研究者与相关科室主任协商后确定,受试者招摹及入选程序,制定招募计划,确定招募工作负责人。确定符合入选标准的潜在候选者聚集的区域。与招募工作人员商议受试者招募的职责和程序。确定受试者招募方法与策略，如发送信件、电话联系、张贴广告等。建立说服潜在入选者的方法，如：说明该项试验对病人的利益、医疗保障措施、常规体格检查等。但不得有任何夸大或与实际不符的言语或保证。,招募程序,筛选前确认候选人

22、是否符合入选/排除标准。某些研究要求特别的检查，如肝脏的生化、血常规检查、超声检查等。如果还没有这些结果，则筛选前完成这些检查并取得检查结果。确认受试者签署了知情同意书。记录受试者的详细情况,招募过程的监控,对每次招募结果进行分析，比较招募率。定期评估招募率以确保招募程序的有效性，必要是可以对这些程序做必要的修改。,受试者入选,I期临床试验 根据试验方案确定入选人数（1：1.2），确定男女比例。招募对象：多选用健康年轻的志愿者为招募对象，在某些不宜选用健康志愿者的情况下，则应选择试验方案所确定的合适的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒性药物)，只选择肿瘤患者。受试者筛选步骤：首次筛选，病

23、史询问：包括生活嗜好、既往病史、用药史。有下列情况的应征志愿者予以剔除经常用药、嗜烟酒，4周内参加过其他临床试验；3个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；有药物过敏史；患过躯体重病或精神疾病；有心、肝、肾病史；有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素；女性处于怀孕、月经期；有不符合方案中规定的某些受试条件。,受试者入选,二次筛选，体格检查：将身高、体重不超常，血压正常，无精神、神经与躯体疾病的阳性体征，如心、肺听诊，胸、腹部叩、触诊，精神与神经系统体检均无异常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等体检合格对象入选受试前志愿者，并填写志愿者病史体检调查表和情况真实声明书。签署知情同意书：

24、根据受试者知情同意标准操作规程。进一步实验室检查：血、尿常规；血液生化检查，包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐、尿素氮等；心电图检查等，上述检查结果均应在正常范围内。根据试验方案由主要研究者确定最终受试者进入试验。,受试者入选,、和期临床试验受试者入选 根据试验方案确定的受试人数招募。研究者（通常为主管诊治医生）根据试验方案确定的入选标准、排除标准初步筛选出受试者，向主要研究者报告。主要研究者接到报告后，根据试验方案的要求进一步筛选受试者，作出同意入选的决定。由研究者与受试者进行知情同意谈话，签署知情同意书，操作步骤参照受试者知情同意标准操作规程。,入选受试者的编码,为保护受试者的隐私

25、，必须为每位受试者编制唯一的识别码。除原始记录外，所有记录均以唯一识别码代替姓名。主要研究者负责受试者编码表的保存。编码规则：专业组代码（2位）-项目顺序号（四位）-入选顺序号（三位），其中项目顺序号由中心办公室统一编码,受试者病例数的确定,1、2002年12月1日SDA发布的药品注册管理办法中的规定例数:期：开放2030例。II期：盲法随机对照试验，不小于100对（试验药与对照药各100例，共200例）。III期：不小于300例。试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。IV期：开放，不小于2000例。生物等效性试验：生物利用度比较试验1925例；随机对照试验不小于60对。第四类进口药品：不必重复、期试验，只要进行注册研究，例数100对。,受试者病例数的确定,2、根据试验需要，按统计学要求，估算试验例数:N N=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率（%）P2=试验药预期优于标准药时的有效率（%）a=一类误差（常定为0.05）b=二类误差（常定为0.10，1-b=0.90）,