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1、乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；,乳腺癌的主要治疗手段,手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗,内分泌治疗,策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素),Fisher et al.In:Holland
2、 et al,eds.Cancer Medicine,4th ed.1997,p 2349.Miller and Ingle,eds.Endocrine Therapy in Breast Cancer.2002.,肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,雌激素生物合成,雌激素生物合成,细胞核,Premenopausal oestrogen production,LHRH(hypothalamus),Gonadotrophins(FSH+LH),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oestrogen
3、s,Peripheral conversion(aromatase enzyme),Ovary,ACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,follicle stimulating hormone;LH,luteinising hormone;LHRH,LH-releasing hormone,ZOLADEX ZOLADEX+NOLVADEX,Postmenopausal oestrogen production,GnRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,P
4、eripheral conversion(aromatase enzyme),Anastrozole,ACTH,adrenocorticotrophic hormone;LHRH,luteinising hormone-releasing hormone,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(
5、AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市,内分泌治疗的历史,现有的内分泌治疗药物：,(一)抗雌激素药 1TAM 2法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂,三苯氧胺和依西美坦作用机制,内分泌治疗 vs.化疗,无病生存率,总生存率,他莫昔芬辅助治疗5年,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,
6、68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,TamoxifenControl,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,TamoxifenControl,91.4,%of patients,%of patients,Early Breast Cancer Trialist Group.Lancet,1998;351:1451-1467,他莫昔芬辅助治疗5年,Control,34.8,Breast Cancer Mortality,Breast Cancer Mortality
7、(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,About 5 years of tamoxifen,15-year gain 9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.00001,11.9,25.7,8.3,17.8,25.6,Recurrence(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,Recurrence,45.0,15-year gain 11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.00001,33.2,38.3,24.7,26.5,15.1,Early Breast Cancer Trialists C
8、ollaborative Group.The Lancet.Vol 365 May 14,2005.,显著降低复发率（14）和死亡率（9）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用,耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液,优点,缺点,他莫昔芬辅助治疗5年,5年TAM10年TAM(N=593)(N=579)P 值 DFS82%78%0.03Overall Survival94%91%0.07,Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684.,延长他莫昔芬治疗无益NSABP B-14:,雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系,ER(+)PR
9、(+),ER(-)PR(-),ER(+)PR(-),ER(-)PR(+),比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生,骨质丢失脂质代谢心血管事件,优势,潜在的危险,芳香化酶抑制剂辅助治疗,AI与TAM疗效方面的差别,TAM耐药治疗时间 5年潜在的对ErbB2阳性疗效差,AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加,背 景,长期以来，三苯氧胺(TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国 NCCN 2006年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的
10、新理念解析和总结如下：,乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：,更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；,内分泌治疗敏感性的划分：,对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感,对内分泌治疗敏感的乳腺癌：,受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提高DFS和总生存率,对内分泌治疗敏感性不确定,受体表达数量低下（10的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能
11、视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。,对内分泌治疗不敏感,未检测到受体表达：1的细胞阳性表达。建议化疗,雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系,ER(+)PR(+),ER(-)PR(-),ER(+)PR(-),ER(-)PR(+),危险度的分级：,淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标 淋巴结阴性是低危 4个或以上淋巴结是高危 13个淋巴结视Her2表达而定（Her2检测建议FISH方法）肿瘤大小 2cm 划为中高危新的危险度评估指标 Her2/neu 基因 肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）,乳腺癌复发转移的危险度分级,
12、辅助治疗的原则：,两个决定性的因素决定治疗的选择：1、对内分泌治疗的反应性 ER+or PR+和受体表达的程度？Her2过表达？2、复发风险复发风险:低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早)高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.ER=estrogen receptor;PgR=progesterone receptor.National Comprehensive Cancer Network(NCCN
13、)Practice Guidelines in Oncology.At:www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp.Accessed July 27,2005.,治疗模式,Nil no adjuvant systemic therapy,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；,二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略,2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起
14、挑战；AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。,1、绝经前者的辅助性内分泌治疗,病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；同时联合TAM 2-3年作为基本选择。,1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态,应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。,1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：,可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。,2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗,TAM 5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之
15、一。先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5年为标准选择,三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略,最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。对于这组病人目前业界已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治疗的规范。,1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移,1年内接受过抗雌激素辅助治疗未接受过抗雌激素治疗；抗雌激素治疗已超过1年,（1）1年内接受过抗雌激素治疗者,可选择芳香化酶抑制剂或
16、孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗 也可考虑新的内分泌治疗临床试验,（2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超过1年者,绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗；未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗 也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验,对于既往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人,2006年NCC
17、N治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8%。因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用AIs。,2、ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受,对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推荐的治疗选择；对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首先选择。上述两种情况若病人接受三种治疗方案无效，或者 ECOG体质情况评分3，考虑不再选择进一步细胞毒化疗。,四、乳癌内分泌治疗需注意的问题,1、绝经期的界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中的作用;3、AIs辅助治疗的合理时间
18、?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗的骨质疏松问题;,1、绝经期的界定问题,在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。,绝经的标准：,停经2年；既往接受了双侧卵巢切除术。(1)年龄60岁。(2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经：在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经12个月；FSH和雌激素水平处于绝经期范围；如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。,化疗常导致绝经前期病人闭经,
19、这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。,2、Her-2在内分泌治疗中的作用,Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；不少临床
20、医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.,3、AIs辅助治疗的合理时间?,ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试验，目前都还未提供完整的治疗参数评价.目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用的合理时限。,4、AIs可否用于受体阴性乳癌？,目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌；AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人未见研究报道,因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病
21、人，辅助性AIs治疗不宜采用；专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此,检测技术的准确性和评价指标的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题。,5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗的重要选择,尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的复发转移问题；治疗失败仍在所难免根抓我们倡导的“排除既往，选择解救用药的原则；在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之列。虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲(地)孕酮的材料，但我们相信今后肯定是这么一种用药趋势，别无其他选择。,5、内分泌治疗的骨质疏松问题,月经初潮晚、
22、绝经早、钙剂摄入低、维生素D缺乏，吸烟、酒精摄入过多、活动少等者应用辅助性AIs治疗应注意骨质疏松问题；对绝经前病人同时应用AIs和LH-RH类似物是导致骨质疏松的高危因素。,内分泌治疗的骨质疏松的对策,已经有骨质丢失或者-骨质疏松，而乳腺癌复发转移风险相对较小，则更宜选用TAM,而不用Ais;TAM具有“双刃剑 作用，虽然对绝经前病人可增加骨质疏松的危险，但对绝经后病人则有保护作用；长期用AIs者，不管是否用双磷酸盐，都建议服用钙剂500-1OOOmg/d、维生素D400-8OOIU/d,适当进行体育锻炼;食含钙丰富的食品：牛奶、排骨汤、虾皮、芝麻、扁豆等；虽然菠菜、毛豆含钙不少，但因含草酸
23、钙而不易吸收；,乳腺癌内分泌治疗还存在的问题：,AIs为一线或TAM后序贯用药是最有效的方案吗?TAM切换到AIs的最佳时间?AIs应用的长期毒性反应?有无解决的方法?哪些病人可从AIs治疗中获得最大的益处?如何筛选获益人群?哪些病人接受辅助性AIs治疗会面临最大的药物毒性危险?辅助性AIs治疗的合理时限是多长?辅助治疗阶段，第三代AIs之间可否切换应用，毒性有何差别？,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；,制订内分泌治疗方案的最终原则：,密切关注更多试验研究资料积累；一定要权衡不同治疗方案的优缺点；谋求利益的最大化和损失的最小化。,谢谢！,
