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1、早期妊娠染色体异常的筛查与诊断,王 华,造成出生缺陷的风险因素,遗传性 胚胎胎儿期获得性,遗传性因素,染色体病 单基因病：如DMD 多基因病：如NTD,遗传病的特点,多呈临床综合征的形式，常表现为智力低下、发育异常、死产与新生儿死亡率高有胎次效应、年龄效应和性别效应具有家族性、先天性和终生性,流产和出生缺陷的病因,隐性流产,定义：指在受孕至有明确停经史之前发生的流产，表现为没有任何症状，临床 上不可识别临床前的隐性妊娠失败率：22%临床可识别的妊娠失败率：12%（wilcox 1988）,着床时间和妊娠结局,排卵后的8-10天内着床，84能以妊娠为结局受精12天后胚胎仍未着床，流产的风险大大的
2、增加着床发生时间 流产比例 9天 13%10天 20%11天 52 12天 82,有临床表现的流产率,可识别的妊娠在前3个月内的流产率为10-12（Simpon 1993）维持妊娠至16周后，发生自然流产的几率是1%所以大多数9-12周发生的流产，往往已胎死宫内数周（过期流产）,流产的高危因素,母亲的年龄 40岁的孕妇发生自然流产的风险是20岁妇女的2倍（Stein 1980）母亲既往孕史 流产的风险随着母亲既往流产次数增加而上升；有过3次或以上流产的母亲再次妊娠失败率为25-30（Warburton 1984）,胚胎形态异常,形态表现多样，胎囊偏大或偏小，不均匀很可能是遗传学因素所致异常形态
3、胚胎中，57-78存在染色体异常 非整倍体异常 25%嵌合异常 22%多倍体异常 13 Munne 1995,妊娠囊形态与染色体三体,空妊娠囊常见于2,4,7,9,14,15,20,21对染色体三体可辨认的胚胎组织常见于 X,12,13,15,18,20,22 对染色体三体与能存活的染色体三体比较，不能存活的染色体三体胚胎往往生长更缓慢（warburton 1991）,特殊胚胎异常和染色体异常的关系,有三个生殖核和一个双极细胞体：三倍体异常形态不均匀的生殖核：嵌合三倍体多核分裂球：多倍体异常单个细胞占优势的胚胎组织：多倍体异常来自大卵子细胞的胚胎组织：三倍体异常,自发流产的染色体类型,常染色体
4、三体的类型,染色体异常,在妊娠4-6月及以后的流产中，染色体异常的类型与足月活产的情况相似：13,18,21三体X染色体单体性染色体多体异常,常染色体三体,早期妊娠流产中最常见的染色体异常除1号染色体三体外，其余的三体都在流产胚胎中发现过，但13,16,18,21和22号染色体三体最常见90%的常染色体三体是在母亲生殖细胞减数分裂时发生的，其中75-90%发生在第一次减数分裂过程中母亲的减数分裂错误率受到母亲年龄的影响（Xoon 1996）,X染色体单体,第二位的染色体异常原因，占所有自发流产的15-2080%为父源性染色体缺失（Chandley 1981）自然流产的胚胎可能只具备一个脐带的残
5、端，或已具备Turner的某些特征妊娠晚期胚胎的典型表现是囊性水囊瘤和全身水肿,多倍体异常,三倍体（3n69）和四倍体（4n92）三倍体核型多为69,XXY和69,XXX机制：主要由双精入卵导致三倍体胚胎妊娠囊偏大，胎盘绒毛呈囊样变性退化三倍体胎儿可出现神经管缺陷、脐膨出，面部畸形和肢体异常也有报道四倍体胚胎早期即流产，很少能发育到4-5周，足月期更为少见,性染色多体,47,XXY和47,XYY占男性活产新生儿的1/800100047,XXX在女性活产新生儿中的比例也是1/800左右来源：在47,XXX个体中 母亲的第一次减数分裂错误 59%母亲的第二次减数分裂错误 16%父亲的第一或第二次减
6、数分裂 6%合子形成以后 19%（MacDonald et al.）,性染色多体,47,XXY一半来源于父亲，另一半来源于母亲，后者通常起源于第一次减数分裂错误（MacDonald et al.，1994）几乎所有的47,XYY都是来源于父亲的（Hassold et al.，1991）,局限性胎盘嵌合状态与流产,局限性胎盘嵌合(CPM)：嵌合状态仅限于胎盘，而相应的胚胎却是正常的许多的研究表明了CPM往往是IUGR的重要原因通过对自然流产胚胎母体绒毛膜绒毛的分析，可见CPM状态与的自然流产有密切的关系,小 结,着床前的胚胎中 染色体异常的比例很高（50）在形态正常的胚胎中 有25%存在染色体的
7、异常在形态异常的胚胎中 有5070%存在染色体异常类型可以为单细胞合嵌体，混杂的多细胞嵌合异常，非混杂性非整倍体异常,如何对早期妊娠进行染色体异常筛查及诊断？,直接做产前诊断的高危孕妇：（1）预产期年龄35岁（2）曾经生育过染色体病患儿的（3）B超检查怀疑胎儿可能有染色体异常的（4）夫妇一方有染色体异常携带者的（5）既往有反复自然流产史的,胎儿染色体异常的高危对象：,早孕期胎儿染色体异常常用筛查方案,1、血清筛查方案：筛查病种、时间 21-三体综合征、18-三体综合征 孕9-13周 筛查手段、指标：孕9-13周：PAPPA；f-HCG2、超声筛查方案：孕11-13周：NT、NB值,筛查前咨询（
8、一）,1、告知孕妇筛查方案2、知情同意书的告知强调是筛查实验，非诊断解释高风险和低风险的意义交代筛查的阳性检出率60%-70%的唐氏儿交代筛查的假阴性，不包括所有出生缺陷对不接受产前筛查的孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病历有孕妇放弃筛查记录。,筛查前咨询（二）,3、孕妇基本信息收集：（1）孕妇年龄必须准确。（2）准确的孕龄对评估胎儿21-三体风险至关重要。（3）母血清标志物浓度随孕妇体重的变化不同，孕妇取血时应准确测量其空腹体重。（4）筛查前，应排除双（多）胎妊娠，多胎妊娠PAPPA、AFP、hCG与单胎妊娠同一孕周的检测值不同。（5）受孕方式、1型糖尿病、吸烟等因素也需校正。,正确的孕周至
9、关重要,目前我国多数孕周计算依靠末次月经 不能仅以末次月经确定孕周：部分妇女的月经周期不规则,时间长短不一；未次月经存在严重的回忆偏差；有资料报道，约有15%的孕妇即使月经周期正常或规律，仍会存在多于2周的误差。美国妇产科医师协会2009年最新产前超声指南建议使用早孕期超声测量的顶臀长（CRL）来确定孕周。,如何核对孕周（一）,详细询问病史，核对末次月经月经周期/排卵期，同房时间，基础体温确认妊娠的时间超声，检查时间和测定数据早孕期：14周前（最佳8-12周）胎芽头臀长（CRL）中孕期：14周后，双顶径BPD，不能用FL要综合分析病史与超声检查核对孕周建议重视借助早孕B超检查核对孕周,如何核对
10、孕周（二）,例如：某孕妇：月经5/3560天，末次月经2010-8-5监测基础体温9-2(d28)排卵并有性生活9-13(d39)尿hCG阴性，9-16(d42)尿hCG阳性10-7(d9w)超声：CRL0.5cm，相当于孕7周所以2010-11-2为停经12+5周，宫内孕10+5周,筛查结果咨询（一）,产科医师应熟悉实验室报告，正确解释筛查结果；筛查结果的判断要结合临床，特别注意病理状态对实验结果的影响。筛查低风险：筛查试验的结果，低风险不能完全排除DS的可能。即使在医务人员已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下，筛查低风险者仍然会有约0.3%DS风险。（陆国辉等主编实用妇婴九病-从
11、预防到基因组学，2009）低风险不能排除其它胎儿畸形。,筛查结果咨询（二）,筛查高风险：告知胎儿发生DS的阳性预期值为1%4%。对于筛查高风险孕妇，在未作出明确诊断前不得随意建议孕妇终止妊娠。染色体高风险孕妇，建议行绒毛产前诊断有介入性产前诊断禁忌症的行孕妇血浆海量胎儿DNA测序检测21三体（无创性产前诊断）对不接受产前诊断的高风险孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病历有孕妇放弃产前诊断记录。,产前筛查特殊情况的处理（一）,35岁以上孕妇的筛查所有的血清筛查方案中都列入了孕妇年龄参数预产期时年龄35岁以上孕妇经孕早、中期血清产前整合筛查，结果是低风险，可以不进行羊水产前诊断。（SOGC and
12、CCMG推荐，2009）必须高危监测、管理（孕18-24周的胎儿系统超声检查）,产前筛查特殊情况的处理（二）,双胎或多胎妊娠的筛查由于双胎或多胎妊娠的血清标记物浓度比单胎妊娠要高，且目前尚无足够的双胎或多胎的正常血清标记物水平的资料参考，因此双胎妊娠血清产前筛查结果不可靠。有学者认为：在双胎妊娠中，孕早期NT指标筛查较孕中期的血清筛查更有意义。,产前筛查特殊情况的处理（三）,不具备NT超声检查能力，双胎妊娠可进行孕早、中期血清筛查。双胎妊娠，若孕妇年龄大于35岁，不筛查，直接羊水产前诊断。（SOGC and CCMG推荐，2009）,产前筛查特殊情况的处理（四）,体外受精群体与自然受孕者相比：
13、1、母血清孕早期f-HCG升高，PAPPA降低。因此，IVF孕妇血清产前筛查有待探讨。2、NT无明显变化，因此，孕早期NT指标筛查较血清产前筛查更有意义。,排除染色体病，PAPPA 或f-HCG可能发生的不良妊娠结局:早产、自然流产增加 小于胎龄儿 妊娠高血压综合症 胎盘慢性灌注不足、胎盘早剥 胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸,产前筛查特殊情况的处理（五）,产前筛查特殊情况的处理（六）,产前筛查结果出现下列情况之一，应对孕妇进行高危管理，18-24周超声检查胎儿解剖结构和生长状况作为常规（超声未发现软指标异常，DS风险降低50%）PAPPAMOM0.4f-HCG MOM3.0
14、,筛查结果咨询注意事项（一）,如果医生拿到一份高风险的报告单：重新核对孕周并排除双胎妊娠。DS高风险，如果推算的孕周与之前的孕周相差7天，要按照准确的孕周再重新计算风险。以LMP计算出的筛查18三体高风险，则不用进行再评估。因为18三体常常是宫内发育迟缓。（加拿大哥伦比亚筛查规范，2009）,筛查结果咨询注意事项（二）,注意处理孕妇的各种心理反应：忧虑情绪常见；尤其筛查结果阳性，需要介入性产前诊断，孕妇可能产生紧张、害怕等情绪反应。筛查高风险，需要再复查吗？重复筛查没有意义，它不象其他诊断性检查能确定胎儿是否有问题，可以重复确认结果。,-筛查高风险，超声正常，还是需要绒毛或羊水产前诊断。-对于
15、DS，没有相关明确的超声指标可以排除。有些指标可以提示胎儿为DS的可能大，如：股骨短、肠道畸形、先天性心脏病等等。但未发现异常并不能确定胎儿就不是DS。-18三体综合征的患儿一般有多发严重的畸形，90%合并心脏畸形，多可由超声检测出来。,筛查结果高风险，但是超声正常还用作绒毛或羊水穿刺吗？,我院现行的产前筛查流程,现行的血清筛查方案,1、孕早期筛查（9周136周）PAPP-A Free-HCG(9 136 W)(9 136 W)(0.42-2.5MOM)(0.25-2.5MOM)2、孕中期筛查（15周206周）AFP Free-HCG E3(15206W)(15206W)(15206W)(0.
16、5-2.5MOM)(0.25-2.5MOM)(0.5-2.0MOM)3、CUT off值 DS risk:1:270；18-三体 risk:1：350,开展胎儿染色体异常产前筛查工作体会（一）,重视血清产前筛查各环节质量控制1、与产前筛查相关的咨询（知情告知、妊娠相关信息的采集、结果咨询）2、标本采集与运输3、实验室检测4、风险评估5、妊娠结局随访,开展胎儿染色体异常产前筛查工作体会（二）,筛查中心应建立孕早、中期血清筛查技术平台。筛查方案的选择尽量个体化。可视孕妇就诊孕周及意愿来选择早孕期或中孕期筛查。有条件应对孕妇实行整合筛查，以提高筛查效率和尽量的避免漏筛。对筛查高风险人群中，拒绝羊水穿刺及无创性产前诊断的孕妇，作为出生缺陷高危孕妇监测管理（孕期结合孕18-24周B超、28-32周B超综合评估），避免DS儿出生。,开展胎儿染色体异常产前筛查工作体会（三）,分析血清学筛查结果时，对于低风险而标志物指标异常者，将其作为出生缺陷高危孕妇监测：1.孕11-14周、孕18-24周系统胎儿超声检查结果，与血清学筛查筛查结果综合评估。2.必要时，孕28-32周再次系统胎儿超声检查结果，与血清学筛查筛查结果综合评估。,
