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1、制药设备与工艺设计,第五章 冷冻与结晶设备,总体学习目的和要求,在了解真空冷冻干燥、冷冻离心分离、结晶基本概念和相关设备的基础上，重点掌握其工作原理及在相关应用领域中的设备验证相关要求。,目录,基本概念冷冻设备工作原理冷冻干燥机冷冻离心机冷冻设备验证结晶设备工作原理结晶设备验证,基本概念,冷冻真空干燥：将物料或溶液在较低温度下冻结成固态，在真空条件下将其中水分直接升华成气态而脱水的干燥过程。特点：物料的物理结构和分子结构变化较小；保持物料原有特性及活性；冻干后的产品添加水分，短期内即可恢复原状；干燥后的物料水分含量低，可长期储存。应用:食品、药品，特别是那些易挥发热敏性成份。,基本概念,冷冻离
2、心分离：利用转子旋转产生的离心力，对转子内的不同式量的物质进行分离、沉降、浓缩和精制，提取所需成分的过程。应用：医药、生物学、农牧业、遗传工程、生物制药等领域,基本概念,结晶：是由蒸汽、溶液或熔融物中析出固态晶体的操作。溶液结晶：通过改变操作条件或添加晶种使体系中的关键组分的溶解度发生改变，体系由平衡稳定状态转变为非稳定状态，促进新相产生，从而达到结晶物质与体系中的其他物质相分离的目的。应用：医药工业、化工等领域。,第一节 冷冻设备,一、冷冻干燥机工作原理,1.水的平衡相图,水通常有三种聚集状态，在指定的温度、压力下可以互成平衡。即：,若根据实验数据，将水在各种平衡条 件下，温度和压力的对应关
3、系绘制成图，就得到水的平衡相图(pT图)。,2.真空冷冻干燥原理,共熔点,例如：对细胞悬浮液进行冷冻。若预冻时间缓慢，悬浮液大量的冰生成，会使细胞挤在冰空隙中；空隙中，因冰的形成使溶液浓缩，迫使细胞内水渗透出，造成细胞内细胞质的浓缩，不易结冰。同时，冰的形成还将迫使细胞变小、变形。,恰当的预冻时间除了须考虑冻干物料的种类外，还须保证在抽真空前物料已冻实，不至于因抽真空使物料冒出容器。,若进行快速预冻，则可形成胞内冰。一般来说，冷冻速度越快，温度越低，胞内冰的形成越多。,物料种类,不同种类的冻结物料，所需的升华干燥时间不同。一般而言，共熔点温度较高的物料易于干燥，所需的升华干燥时间较短；反之，共
4、熔点温度较低的物料难以干燥，所需的升华干燥时间较长。,冻干胡萝卜块,冻干曲线,选择参数：隔板温度、真空度、产品温度,制定依据：共晶点和崩解点温度；玻璃化温度；装载数量；装量厚度；产品浓度；产品最高许可温度；残余含水量要求,二、真空冷冻干燥的特点,与通常的晾晒、烘干、喷雾干燥等方法相比较，真空冷冻干燥有其许多突出的特点。,4.真空冷冻操作,物料在真空冷冻操作下干燥，可排出物料中99左右的水分，使得到的干燥产品不易收缩，不易变质，能较好地保留物料的构造（营养纤维和固状物），使其加水后能迅速水化，恢复原来的性状。因此，采用真空冷冻干燥方法生产的食品更接近新鲜食品的风味。,冻干蔬菜,冻干香蕉,冻干粉,
5、冻干流程图,冻干产品设计,组方：为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构，配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过30%（质量百分比）时，冻干产品的浓度可能会很高，这样可能会严重阻碍干燥过程中水蒸气的流动，进而会导致冻干时间的延长和最终产品湿度的增加。就要稀释该配方来减少其浓度。,赋形剂的作用和分类 冻干保护剂、乳化剂、填充剂、抗氧化剂、酸碱调节剂。达到目的：对含固体量小的溶液（填充剂）。调节PH(缓冲剂)。增加结构的稳定性。避
6、免或减少结晶。在冷冻过程保护其活性成分(冷冻保护剂)。在储存过程减小活性成分的变化(例如蛋白质的变性或凝聚)。,常用的保护剂有如下几类物质：多羟基化合物：甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、硫醇等；糖类：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；聚合物：聚乙二醇（PEG）聚乙烯毗咯烷酮(PVP)、明胶等；蛋白质：白蛋白等；表面活性剂：Tween 80、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠等；氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸等；盐和胺：氯化钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；,冻干制品质量问题,产品块性质应该多孔而有弹性，并且一般表观均一，包括结构和颜色。冻干产品块的体积应该和填充液体的原始体积接近。,
7、是冷冻过程不合适造成的结构不均一的产品块。可以改变降温工艺并使更多体积的溶液在干燥过程开始前经历过冷来避免这种基质。,是裂开的基质。是由于固体物质的百分比小于2%，容器顶部附近的物质是第二阶段干燥阶段物质离开容器的证明。消除这种基质形成的最好办法是知道塌陷温度并采取步骤确保第一阶段干燥阶段在该温度以下进行,表示复溶，有足够的自由水存在而引起产品块的完全塌陷。知道融解温度并调节第一阶段干燥的温度使其最少在融解温度以下5，可以避免复溶的发生。,显示的是一个空容器。产品块的消失是第二阶段干燥不合适或者塞子中水分含量太高而引起产品回到溶液并在容器壁上形成一层透明的膜。应该检查第二阶段干燥参数和塞子中水
8、分的含量,图g显示产品块凸起。这样的缺陷一般是由于第一阶段干燥开始前产品预冻不彻底。解决这种问题是要知道冷却温度，确保整个产品在箱体抽真空前温度低于塌陷温度。,冻干过松,冻干分层,色泽不均,底部空洞,稳定性差,冷冻干燥机,完整的冷冻干燥设备是一种集真空、制冷、加热干燥、控制、在位清洗消毒系统等功能于一体的复杂装置。按冷冻干燥对象:药品冷冻干燥机和食品冷冻干燥机；按设备运行方式:间歇式冷冻干燥机和连续式冷冻干燥机；按加工容量和应用场合:大型工业用、中型中试用和小型实验用冷冻干燥机;,冷冻干燥机组成,冻干箱：真空密闭容器，箱内设有多层隔板，搁板内置有冷冻管和加热管。冷凝器：主要作用是捕水，将水蒸气
9、吸附变成冰。真空泵组：抽除冻干箱气体，维持升华所必须真空度。制冷压缩机组：对冻干箱搁板及冷凝器中的冷凝盘管降温。加热装置：提供制品升华阶段所需热量。控制装置：对冻干过程的参数进行设定、控制、测定和记录。并设有自动保护和报警装置。,桌上型冷冻干燥机,中试型冷冻干燥机,微电脑控制系统，数显，触摸式键，可显示运转电压，工作时间，冷凝器温度，真空度，层板温度，样品温度，可配声响警报或电话遥控警报系统。标准配置 4“通气舱口，加快抽真空速度，另可选配 8”通气舱口。层架降温至-40只需 30分钟(限于配4层层架)。标准配置真空煞车系统(VBS)和快速解冻系统。CFC 环保冷媒 WIZARD 自动控制系统
10、。可设置储存有 20 个冻干程序，含12个冷冻步骤。,生产型大型冷冻干燥机,间歇式冷冻干燥机组成,1制冷系统 2真空系统 3加热冷却换热器 4冻干箱5冷阱,间歇式冷冻干燥设备,（1）适用于多品种、中小批量的药品和食品生产，特别是适合季节性强的食品生产；（2）单机操作，如一台设备发生故障，不会影响其他设备的正常运行；（3）便于设备的加工制造和维修保养；（4）便于控制物料干燥时不同阶段对加热温度和真空度的要求。其缺点是：（1）由于装料、卸料和启动等预备性操作，使设备的利用率较低，能量浪费大；（2）对于较大产量的生产要求，往往需要多台单机，且各单机均需配以整套的附属系统。,连续式冷冻干燥机,连续式冷
11、冻干燥机示意图冷冻室 2装料室 3装盘 4装料隔离室 5水汽凝结器 6真空抽气系统 7闸阀 8冷冻干燥隧道 9带有吊装和运输装置的加热板 10卸料隔离室 11卸料室 12产品出口 13清洗装置 14传送运输器的吊车轨道 15吊装运输器,连续式冻干机与间歇式冻干机的最大不同就在于它改变了原来的静态干燥原理，使冻干工艺摆脱了单批次加料出料形式，将原料的冻干设定在一个全部封闭的动态加工系统内，而在这个系统中，预冻，保温，升华干燥各组搁板互不干预，独立执行。通过载料履带将物料依次带入各区域完成各部分工艺。这样就可以使得能耗得到了充分的利用。它适用于品种单一、产量大、原料充足的产品，尤其适用于浆状或颗粒
12、食品的生产。连续式冷冻干燥机的优点是设备的利用率较高，便于实现自动化生产；缺点是设备庞大、复杂，难于加工制造，尤其是装、卸料口的真空密封问题，需要较高的加工工艺。,药物生产型冷冻干燥装置,与中试型冷冻干燥装置相比，药品生产型的冷冻干燥系统，不仅具有干燥箱、水汽捕集器（凝结器）、制冷系统、真空系统、控制系统等，而且还有液压系统、CIP系统（Cleaning in place,在线清洗系统）、SIP系统（Sterilization in place,在线灭菌系统）和安全连锁装置等。,干燥室内有可以间接加热和制冷的搁板，共N层，均由AISI316L 不锈钢制成。搁板组通过支架、滑轨，安装在冻干箱内，
13、并可由液压活塞带动作上下运动。板层厚度为20mm；在板层内部，有导热流体（低粘度硅油）循环通道；板层温度均匀，温差在1 以内。,CIP(在位清洗系统),在线清洗又称原位清洗（cleaning in place），通常程序是先用纯化水，清洗5min；再用注射用水清洗5min。在线清洗后，其清洁效果应符合GMP的要求。为了实现在线清洗和在线灭菌，在冻干室和冷阱上装有喷射杆和高压喷头。清洗水的压力0.3MPa，通过喷头作雾状喷射；同时板层作上下移动，这样可以消除箱内的死角和板层的死角。在位清洗后，其他阀门都在关闭的情况下，用水环真空泵进行抽空排水，再对排水进行彻底的消毒。,SIP(在线灭菌、蒸气消毒
14、系统),冻干的药品多为无菌制剂，在制剂的冻干工艺过程中，冻干箱与真空冷凝器的系统,都要求作为无菌空间来控制。目前主要采用高温纯蒸汽，以直接进汽方式进行消毒，工艺条件为121 和30min。在设计时必须仔细考虑冻干箱内油缸压塞系统、真空阀门的密封垫片等零部件对高温蒸汽的耐受能力。冻干箱和凝结器均按压力容器标准设计和制造。冷阱室与冻干室内均配有安全阀、温度控制和检测设备。蒸汽的质量应符合注射用水（WFI）的标准。整个消毒过程由PLC控制并由软件监控，是完全自动进行。,冻干机验证,冷冻离心机,冷冻离心机工作原理：不同密度或不同大小及形状的物质在重力作用下沉降速率不同，在形成密度梯度的液相体系中的平衡
15、位置不同。方法：差速离心法 等密度梯度离心法 速率密度梯度离心（速率区带离心法）,差速离心：分步改变离心速度，用不同强度的离心力使具有不同密度的物质分批分离的方法。（如分离细胞匀浆中的各种细胞器）等密度梯度离心：用一定的介质在离心管内形成一连续或不连续的密度梯度，将细胞混悬液或匀浆置于介质的顶部，通过重力或离心力场的作用使细胞分层、分离的方法。（常用的介质为氯化铯、蔗糖和多聚蔗糖）速率密度梯度离心：在离心前于离心管内先装入密度梯度介质，待分离的样品铺在梯度液的顶部、离心管底部或梯度层中间，同梯度液一起离心。根据分离的粒子在梯度液中沉降速度的不同，使具有不同沉降速度的粒子处于不同的密度梯度层内分
16、成一系列区带，达到彼此分离的目的。,冷冻离心机,冷冻离心机GMP验证,1、概述2、目的3、验证小组成员4、验证内容及方法4.1预确认4.1.1供应商的资格和服务4.1.2设备技术特性确认4.2安装确认4.2.1安装确认目的4.2.2技术资料检查4.2.3验证用仪器、仪表,4.2.4设备安装情况确认4.2.5公用介质连接情况4.2.6电气的确认4.2.7 润滑剂确认4.2.8编制设备操作规程和人员培训4.2.9安装确认总结4.3运行确认：4.3.1空载运行4.3.2负载运行,4.4性能确认4.4.1确认目的：4.4.2确认内容4.4.3 确认批号4.4.4 检查及数据统计 4.4.5性能确认总结
17、5、方案修改及审批情况6、偏差及处理情况7、总结及评价8、批准9、设备的再验证周期和再验证,第二节 结晶设备,结晶的基本概念：结晶是指，物质以晶体的型态从溶液、熔融混合物或蒸气中析出的过程称为结晶(crystallization)，结晶是生物化工生产中，获得纯固态物质的一种重要的分离方法，是传质分离过程的一种单元操作。结晶原理：利用溶质之间溶解度的差异来进行分离纯化。*溶液的过饱和度是晶核生成和晶体生长的推动力,介质达到过饱和状态,晶体从溶液中形成，不论是通过减少溶剂量还是通过降低温度，首先须使其介质达到过饱和状态。,晶核的形成,当介质达到过饱和状态后，溶液中便产生细小晶粒（称为晶核）。晶核的
18、形成是晶体生长过程必不可少的核心。,晶体的生长,在过饱和溶液中，溶质质点在过饱和度推动力的作用下，向晶核或加入晶种运动，并在其表面有序堆积，使晶核或晶种不断长大形成晶体。,在上述晶体形成的三个阶段中，一旦晶核形成后，晶体的生长速度必然成为结晶操作的控制阶段。,晶核形成与晶体生长,在晶体生长的三个步骤中：步骤溶质质点的扩散过程，其推动力是浓度差(C-Ci)。步骤表面反应过程，是溶质质点晶体表面质点作用并嵌入晶面，其推动力同样是浓度差(Ci-C*)；此过程好比用砖砌墙，不仅要运送砖块，还需按规定图案垒砌，才能按要求把墙砌成。在静置溶液中，步骤是一个导热过程，由于结晶热往往不大，对结晶过程的影响较小
19、，常可忽略不计。因此，晶体生长速率应是扩散控制、或表面反应控制、或扩散与表面反应共同控制。在实际生产中，多数晶体生长过程主要是表面反应控制。,例如：实验证明，NaCl 在水溶液中结晶，在50时，扩散与表面反应共同控制；大于50时，为扩散控制；小于50时，为表面反应控制。,介稳区与结晶条件,浓度 蒸发 过饱和曲线 不稳区 饱和曲线 冷却 介稳区 E 稳定区 温度,在稳定区：溶解速度 结晶速度。不会发生结晶；在介稳区：溶解速度=结晶速度。结晶不能自动进行，但如果在介稳溶液中加入晶种，能诱导结晶产生，晶体能生长。在不稳区：溶解速度 结晶速度。结晶能自动进行，是自发形成晶核区域。,结晶设备工作原理,溶
20、液结晶分为：冷却结晶蒸发结晶溶析结晶反应结晶高压结晶膜结晶超临界流体洁净,冷却结晶,冷却结晶设备是采用降温来使溶液进入过饱和，并不断降温，以维持溶液一定的过饱和浓度进行育晶，常用于温度对溶解度影响比较大的物质结晶。,蒸发结晶设备是采用蒸发溶剂，使浓缩溶液进入过饱和区起晶，并不断蒸发，以维持溶液在一定的过饱和度进行育晶。结晶过程与蒸发过程同时进行，故一般称为煮晶设备。,蒸发结晶,适用于溶质的溶解度随温度变化不大、或者单靠温度变化进行结晶时结晶率较低，需要蒸除部分溶剂以取得结晶操作必要的过饱和度的场合。,三效连续蒸发结晶器,真空冷却式结晶器是将热饱和溶液从进料口加入真空结晶器中，使加入的溶液沸点低
21、于其温度。这样，溶液中的溶剂部分气化并使溶液获得过饱和度。,真空结晶器的结构相对较简单，生产能力大，结晶器内加衬或用耐腐蚀材料制造，可用于处理腐蚀性溶液。真空结晶器的主要问题是加热蒸汽及冷却用水量较大，溶液的冷却易受沸点升高的限制。,真空绝热冷却结晶,盐析结晶：在溶液中添加某些物质以降低溶质在溶剂中的溶解度，使溶液眼析出晶体。（常用甲醇、乙醇、丙酮等）；应用：热敏性抗生素精制反应结晶：两个或多个反应物均相反映，反应产物从溶液中洁净出来的过程。高压结晶：在高压条件下，利用物系液、固相变规律，利用变压操作代替变温操作，完成结晶分离过程。膜结晶：利用膜蒸馏的原理脱出溶剂，浓缩溶液使其形成结晶。,超临界流体结晶目前,常见的超临界流体即 SCF主要有 CO2、SO2、H2O、NH3、CH3OH、C2H5OH、轻质烷烃(C3 C5)、C2H4 等 6具有结晶粒度可控，操作简便、速度快产率高，减少环境污染等优势,结晶设备验证,设备设计确认（DQ）设备出厂前验收（FAT）设备现场验收（SAT）设备安装确认（IQ）设备运行确认（OQ）设备性能确认（PQ）,
