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1、疾病对药物作用的影响,在疾病状态下，人体敏感性和耐受性都会发生变化，致使药效学和药动学发生或多或少的改变。因此，这些情况下不仅需要选用适当的药物，还需又针对性地采用适宜的剂量和疗程。,一、心衰对药效学和药动学的影响,1药物吸收(1)由于胃肠粘膜水肿，故药物吸收较差。(2)心输出量减少，胃肠道血流量下降，影响药物吸收。(3)胃排空时间延长，进入小肠时间推迟，影响药效 例如普鲁卡因酰胺正常人服药1h达峰，急性心肌梗塞时因泵功能减弱，口服给药2h之后才能检测到，达峰时间推迟到5h。,一、心衰对药效学和药动学的影响,2药物分布 心衰时，表观分布容积（Vd）减少。例如抗心律失常药“奎尼丁”心衰时Vd下降
2、为常人的1/3，血药浓度明显高于正常人。而此时，机体自身调节机制作用，保证了心脑等重要脏器的血流灌注，血浓过高易出现中毒。,一、心衰对药效学和药动学的影响,3药物清除 心衰时，肾脏血流量减少最显著，其次是皮肤及肝脏，当重度心衰时，肾小球滤过率减少3050%，排泄功能减退。右心功能不全时，肝淤血性肿大，且动脉灌流不足而呈脂肪变性，致淤血性肝硬变，使得肝血流量减少，对肝脏高萃取（萃取率70%）的药物影响较为明显。例如：利多卡因的血药浓度与心脏指数呈正相关。静脉应用50mg，在心脏指数正常者（2.51/min/m2）血药浓度为1.5g/ml，而心脏指数低者血药浓度可达2.4g/ml。,一、心衰对药效
3、学和药动学的影响,4心衰时肝药酶活性降低肝淤血引起肝内缺氧而致肝细胞坏死，影响代谢酶活性。5心衰时组织对药物的敏感性增强急性心肌梗塞时，心肌对洋地黄的敏感性增强，极易中毒，尤其是发病最初24h内。故并发左心衰时宜首选减少前负荷的利尿药或吗啡。,二、药物与肝脏,肝脏是药物代谢最主要的器官。当急、慢性疾病影响肝脏的超微结构时，均可能明显影响某些药物在肝脏的代谢，特别是微粒体氧化酶最容易受损，影响一些药物的消除。肝脏疾病时影响药物代谢的因素有：(1)肝细胞的丧失(2)肝血流量的改变 各种原因（如病毒性肝炎、酒精中毒性肝硬化、心源性肝硬化等）引起的肝细胞坏死或纤维化改变，使得肝血窦的供血通路扭曲，只能
4、依靠肝动脉的灌注，从而使门静脉压力升高，60%的门静脉血进入侧枝循环（食道下端静脉、胃底静脉及脐周静脉），逃脱了肝脏对药物的灭活，使药物的清除率下降，易产生不良反应。,(3)肝药酶的减少：致使一些主要经肝脏代谢灭活的药物清除率下降，作用加强。如肝脏疾病时，因机体对药物敏感性增强（如脑内BDZ结合位点数增加），应用巴比妥类、氯丙嗪、地西泮等药物可诱发肝性脑病；又如晚期肝病时肝糖原储量减少，服用降糖药可引起低血糖昏迷；又如，肝硬化病人受体呈下调现象，故病人对受体激动剂（如异丙肾）敏感性下降，致使其心率加快不明显。,(4)对药物分布的影响：腹水的产生使总体液容积增大，使Vd增加；血浆蛋白含量减少，使
5、Pb减小，游离型药物增多，也使Vd增加。,三、药物与肾脏,（一）肾病时对药物吸收的影响肾病时因有效肾单位减少，可影响需经肾脏处理的药物的吸收。如：胃肠粘膜对钙的吸收需要有活化型1,25-二羟基维生素D3的参与，肾病时25-羟基维生素D3不能被转化成1,25-二羟基维生素D3，故影响了钙的吸收。,三、药物与肾脏,（二）肾病时对药物分布的影响1.游离型药物浓度增加的情况：肾病时因代谢异常或排泄功能减退致使体内脂肪酸、芳香酸和肽类物质的积聚，这些物质可将药物从蛋白结合部位置换下来，使Pb减小，游离型药物增加。常见酸性药物如：青霉素类、头孢菌素类、NSAIDs、磺胺类、磺酰脲类、香豆素类等；碱性药物如
6、：地西泮、吗啡等。,三、药物与肾脏,2.游离药物浓度不变，总浓度减小的情况：因肾功能减退时Pb减小，游离浓度增加，而消除不受影响，因此药物清除加快，当达稳态时，游离药物浓度与正常肾功能者无差别，但总浓度降低。如苯妥英钠在尿毒症患者体内稳态浓度仅为非尿毒症者的1/2-1/3，因此常以正常状态下稳态血药浓度的1/2或2/3作为判断肾损伤的标准值。3.Vd改变：减小者如地高辛（原因不明）；增加者如苯妥英钠、呋塞米。,三、药物与肾脏,（三）肾病时对药物代谢的影响肾脏是体内仅次于肝脏的代谢器官，在近侧肾小管含较高水平的葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶以及P450混合功能氧化酶系，可以代谢蛋白质或使某些原形药
7、物或代谢产物发生结合反应，如50%吗啡，20%呋塞米。,三、药物与肾脏,（四）肾病时对药物排泄的影响排泄是药物从机体内消除的主要方式。原形药物或其活性代谢产物部分或完全经肾脏排泄。1药物经肾脏的排泄量取决于下列因素(1)药物在体内消除的特点 药物及其代谢产物极性越大、水溶性越大，经肾脏排泄的百分率越高。故肾功能障碍时，药物清除变慢，t1/2明显延长，易造成蓄积。(2)肾脏排泄功能肾小球的滤过；肾小管的分泌；肾小管的重吸收。临床上常用内生肌酐清除率反映肾脏受损的程度，推断药物经肾脏清除的情况，从而得到调整剂量的方案。,三、药物与肾脏,2内生肌酐清除率的推算理论依据：人体内生肌酐的生成率是恒定的；
8、肾脏排泄肌酐的能力发生改变必然会影响血清中肌酐的浓度，两者呈负相关。此外，还与年龄、体重、性别等参数有关。(1)近似值计算方法 男性：Clcr=100/Ccr-12；女性：Clcr=80/Ccr-12(2)较精确的计算方法男性：Clcr=W（29.30.203Y）/（14.4Ccr）；女性：Clcr=W（29.30.203Y）/（14.4Ccr）0.8 或者男性：Clcr=（140年龄）体重/（72Ccr）；女性：Clcr=（140年龄）体重/（72Ccr）0.85,3.肾病时的药物应用(1)抗微生物药物 1）肾病时作用不变的药物：红霉素、氯林可霉素等只有少许以原形经肾脏排出，异烟肼、利福平等
9、从胆汁排泄，故肾衰时无须调整剂量。2）肾衰时需要注意的药物：有些药物主要经肾脏排泄，若治疗指数大，可不调整剂量，但因肾衰时半衰期延长2030倍，对肾脏仍有毒性。如青霉素，其半衰期为3040min，肾脏疾病时达710h，大剂量应用会引起青霉素脑病，应予注意。3）肾衰时须减量的药物：氨基糖苷类抗生素几乎完全从肾脏排出，肾衰时有明显的蓄积作用，易引起肾毒性和耳毒性，须视病情削减剂量；复方新诺明，首次用药应采用大剂量。,(2)心血管系统药物 1）洋地黄类药物：如地高辛主要由肾脏排泄，肾功能正常的病人半衰期是1.52天，而无尿者可延长至6天。2）利多卡因：经肝代谢，无需减量。3）普鲁卡因：肾衰时蓄积（原
10、形与代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺）4）受体阻断剂：亲脂性：普萘、烯丙、拉贝、美多、氧烯由肝代谢 亲水性：阿替、纳多、索他以原形经肾代谢，甚功能不全时应减量 5）硝普钠：代谢慢，硫氰酸盐浓度100mg/l时可引起毒性反应。6）利尿药：肾功能不良应避免用保钾利尿药，如安体舒通、氨苯喋啶、氨氯吡脒；严重肾衰时噻嗪类无效，呋塞咪、布美他尼易引起耳毒性。7）抗高血压药物：硝苯吡啶、异搏定常用。急性肾衰伴高血压：不用ACEI，残留肾小球滤过依靠出球动脉的收缩；,(3)降糖药 1）胰岛素：50%在肾代谢，宜减量。2）磺酰尿类：氯磺丙脲主要由肾排泄，肾衰时t1/2由36h延长至200h以上；醋磺环己脲的肝脏代谢
11、物有活性，肾衰时原形及代谢物均有蓄积；甲磺丁脲代谢物无活性，不需调整。3）双胍类：苯乙双胍（降糖灵）肾衰时不宜应用，易引起乳酸酸中毒。,(4)中枢神经系统药物 1）苯二氮卓类：安定（地西泮）、利眠宁主要在体内代谢，治疗指数大，尿毒症时蛋白结合率降低，肾功能不良时不需调整剂量；去甲羟基安定和氯羟安定在尿毒症时有肝肠循环，蛋白结合率降低，但不影响作用和毒性。2）吩噻嗪类：如氯丙嗪少量经肾排泄，肾衰时不引起色素沉着、钙化、低血压、心律失常，神志不清。3）三环抗抑郁药：少量由肾排泄，肾衰时不需调整剂量。4）巴比妥类：尿毒症患者硫喷妥的麻醉作用延长，这是由于血脑屏障降低，致药物敏感性增强。,(5)镇痛药
12、 肾衰时禁用阿司匹林，可用扑热息痛（醋氨酚）；非甾体类：抑制PG合成而引起血管收缩，急性肾衰时不用；甲基吗啡（可待因）代谢物为吗啡，后者代谢产物是葡萄糖醛酸结合物，肾衰时宜减量。(6)麻醉药 甲氧氟烷偶尔可引起急性肾衰，其原因是代谢物草酸盐沉着于肾小管。,(7)氯苯丁酯（降脂药）水解为活性代谢产物，后者与白蛋白结合，以葡萄糖醛酸的形式由肾排泄，肾功能不好时，其与蛋白的结合，血浆清除率大大下降，可引起中毒性疾病，尿毒症时应减量。另外，西咪替丁、呋喃硝胺（雷尼替丁）由肾排泄。(8)别嘌呤醇 t1/2为1.5h，其代谢产物羟基嘌呤醇有活性，t1/2应为15-30h，肾衰时后者延长。(9)环孢素A长期
13、应用可引起间质肾炎。,3.药物引起的肾脏不良反应(1)NSAID（非那西丁、阿司匹林、醋氨酚、安替比林、氨基比林）：长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。(2)抗菌药物氨基糖苷类和多粘菌素：卡那、多粘菌素B、多粘菌素E、新霉素损伤近曲小管。四环素类：除强力霉素和二甲胺四环素外，其他在肾衰时增加血BUN浓度。头孢菌素类：头孢噻啶肾脏毒性最大，可致急性肾小管坏死；头孢噻肟、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮很少有肾毒性。其他：磺胺类、两性霉素B、大剂量甲氧苄青霉素引起间质性肾炎和肾衰。(3)其他药：苯茚二酮由于过敏可致间质性肾炎；三甲双酮和甲乙双酮可引起蛋白尿和肾病综合征；金制剂可致膜性肾小球肾炎和蛋白尿；环磷酰胺代谢产物可引起出血性膀胱炎；顺铂可引起急性肾小管坏死。,（五）肾病时用药方案的调整1.计算Clcr：诺模图法或计算法 2.调整剂量或给药间隔时间,
