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1、第二军医大学附属东方肝胆外科医院2011.11,结直肠癌肝转移外科治疗进展,结直肠癌肝转移概述,我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升）发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰 发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌,结直肠癌肝转移概述,50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移 死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关1 Choti MA,Sitzmann JV,Tiburi MF,et al.Ann Surg 2002,235(6):759-766.,防治CRC肝转移成为改善CRC患者预后的重要关键,结直肠癌肝转移行肝切除
2、术,33%58%,3%,结直肠癌肝转移概述,CRC肝转移患者 平均自然存活时间：6-12月 单纯化疗：12-24月 R0切除：5年存活率35-58%1 10年存活率22-23%3,4,5 R1切除：5年存活率仍有20%6,根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法,结直肠癌肝转移诊治若干进展,诊断评估手术评估预后评估外科治疗如何提高手术切除率,B超：准确率对2cm者93.9，2cm者为56 CT：准确率约为85，对于1cm的病灶可达93 MRI：准确率约为84 PET：准确率对1cm病灶为97，1cm为43,诊断评估进展-影像学检查,敏感性：PET-CT最好，尤其对
3、于明确肝外转移 病灶 特异性：PET-CT=螺旋CT=MRI 增强MRI略优于增强CT 因化疗可降低病灶18-FDG活性，从而降低PET 检测敏感性，故PET检查宜于化疗前进行 术前对于胸片正常的CRC肝转移患者是否常规行 肺部CT仍有争议,术中B超（IOUS）对于病情评估具有重要意义 可增加转移灶检出的敏感性，提高RO切除率 IOUS敏感率达93.3（10-12%的患者在应用IOUS后可发现至少一个术前影像学未发现的新病灶）术中探查（视诊+触诊）敏感率为66.7 可评估肿瘤与周围血管、胆管的关系，指导手术操作 67%的患者可因IOUS的检测结果而改变手术方式,建议常规使用IOUS指导术中操作
4、，有利于完整切除肝内病灶，达到R0切除目的。,传统观点，手术禁忌：肝内转移灶 4个 单个转移灶直径 5cm 肝左右叶均有转移 转移灶距大血管 1cm 伴有肝外转移灶,手术评估进展-可切除标准,传统标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌8,9,10,What will be removed,新的标准1：无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）肝切除量 75%或至少保留2个相邻肝段残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏肝功能A级无其他严重伴随疾病,新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍能显著改善远期存活,同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或术前合并肝硬
5、化的患者，肝切除量宜 50%,What will remain,1 Ulf Peter Neumann,et al.Dtsch Arztebl Int 2010;107(19):33542,1999年Fong等1提出临床危险评分(CRS）模型 原发灶周围淋巴结阳性 肝转移距原发灶根治术 1个 最大转移灶直径 5cm CEA 200 ng/ml 每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。5分患者的5年存活率10%；该法简单有效，被广泛采用,预后评估进展-预后判断,1 Fong Y,Fortner J,Sun RL,et al.Ann Surg.1999;230:309-321,近年来
6、发现：R1切除平均中位存活时间（24月）远低于R0切除（46月）1；切缘是否无瘤被认为是最为重要的预后评测指标。2008年 Ress等2在CRS模型的基础上纳入肿瘤生物学和切缘病理指标，提出了“Basingstoke 预测指数”模型。,1 Choti MA,Sitzmann JV,Tiburi MF,et al.Ann Surg 2002,235(6):759-7662 Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Ann Surg 2008;247(1):125-135,具体包括3类、共7个预测指标：A.反映肿瘤负荷指标：肝内转移灶数目 3个 肿瘤直径 5cm CEA 60
7、 ng/ml 伴有肝外转移灶 B.反映肿瘤生物学指标：原发灶淋巴结阳性 原发灶病理低分化 C.反映肝转移灶手术的指标：非R0切除（切缘病理镜下阳性）,“Basingstoke 预测指数”模型,Rees等1采用“Basingstoke 预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示：指数为0的患者5年存活率高达64%中位存活7.4年 指数为7的患者5年存活率仅为2%中位存活0.7年1 Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Ann Surg 2008;247(1):125-135,切除方式选择 1.楔形切除术 创伤小、并发症少、容易施行易残留切缘阳性 2.规则性肝切除 肝储
8、备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多 3.全肝血流阻断技术 腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶,外科手术进展,“切缘距离”的争议 切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关1 R0切除患者中位存活时间远高于R1切除（46 vs.24月）21998年Cady最早提出距离肿瘤1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一3近年发现：切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关1切缘1cm的R0切除并不增加局部复发风险11 Pawlik TM,Scoggins CR,Zorzi D et al.Ann Surg,2
9、005,241(5):715-722 2 Choti MA,Sitzmann JV,Tiburi MF,et al.Ann Surg 2002,235(6):759-7663 Cady B,Jenkins RL,Steele GD et al.Ann Surg,1998,227(4):566-571,“手术时机”的把握,争论焦点：同期手术 or分期手术？两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗,“手术时机”的把握,同期手术要点：肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，残肝体积需大于50%切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？先行肝切除再行原发灶
10、切除 患者的手术耐受能力,“手术时机”的争议,分期手术决定因素：延期时限为原发灶根治术后4-6周，期间若进行治疗（如化疗等）可延至3月 急诊手术（如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术 可根治的复发性CRC肝转移患者倾向于分期切除肝内转移灶,“手术时机”的争议,研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会 为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术,如何提高手术切除率,“转化”策略,缩小肝内转移灶体积（术前化疗）减少肝实质损害（手术联合射频）增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除
11、）,化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%1 对不可切除的CRC肝转移患者，可提高手术“转化”率 Adam等报道1104例患者采用FOLFOX方案行术前化疗，138例（12.5%）不可切除患者获得手术切除机会，5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（33%vs.48%）2 Folprecht等联合西妥昔单抗+FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到42%，5年存活率达58%3 1 Adam R,Aloia T,Levi F,et al.J Clin Oncol,2007;25:4593-4602.2 Adam R,Delvart V,Pascal G,et al,Ann Surg.20
12、04;240:644-657.3 Folprecht G,Gruenberger T,Hartmann JT,et al.Ann Oncol 2008;19(Suppl.8):168.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,对可切除的CRC肝转移患者，可提高R0根治率 3年无瘤存活率增加了7.3%（35.4%vs.28.1%）1。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者37%vs.低或无反应者8%）2 有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考 1 Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Lancet 2008;371:1007
13、-1016.2 Allen PJ,Kemeny N,Jarnagin W,et al.J Gastrointest Surg 2003;7(1):109-117.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,术前化疗弊端和对策 1.化疗相关肝毒性 奥沙利铂（肝窦阻塞“blue liver”）、依立替康（脂肪肝）1 2.肿瘤潜在进展 3.对策：控制化疗周期 2008年欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）数据表明，6个周期以 内的术前化疗不会增加术后肝衰风险21 Vauthey JN,Pawlik TM,Ribero D,et al.J Clin Oncol 2006;24:2065-2072.2 Nordli
14、nger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Lancet 2008;371:1007-1016.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除2.严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展3.加强复查监测、及时外科评估（1次/6-8周）,射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法，对于小于5cm的肝内转移瘤，其1、3、5年存活 率分别为86%，47%和24%。不可切除的CRC肝转移患者（尤其是肿瘤3cm、散
15、在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失 大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与 手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期 存活,减少肝实质损害-手术联合射频,方式：经皮/腹腔镜/开腹 联合（手术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（10%）1，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组1 Pawlik TM,Izzo F,Cohen DS,et al.Ann Surg Oncol.2003;10:1059 1069.,减少肝实质损害-手术联合射频,1990年Makuuchi等1首次将门静脉栓塞（Portal vein embolization,PVE）应用于临床治疗肝
16、门部胆管癌 即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高 1 Makuuchi M,Thai BL,Takayasu K,et al.Surgery 1990;107:521-527.,增加残肝体积-门静脉栓塞,增加残肝体积-门静脉栓塞,1.增加了手术切除率，减少了小肝综合征发生风险2.增加了手术切缘距离，提高了R0切除率,门静脉栓塞后残肝再生速度,%,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌证,肝功能不全 严重门脉高压 腹水 门静脉血栓 同时行TACE,PVE在CRC肝转移中的应用,对于部分需行扩大右半肝
17、切除，或残肝体积30%，或伴有肝硬化的残肝体积50%的患者，PVE可提高手术根治切除率1对伴有慢性肝损害的患者，术前PVE可减少术后并发症，提高手术安全性。有研究报道2PVE诱发的对侧肝叶增生可能会刺激肝内转移灶的快速生长，在PVE的应用过程中值得重视。1 Azoulay D,Castaing D,Smail A,et al.Ann Surg 2000;231:480-486.2 Kokudo N,Tada K,Seki M,et al.Hepatology 2001;34:267-272.,除PVE外，肝脏切除同样可以诱发残肝的代偿增生当肝内转移灶分布于左右肝叶，一期手术切除或联合射频风险均
18、较大时，有计划的二步切除可以提高手术切除率。即：先切除肝内部分肿瘤组织，间隔3-4周后，待剩余肝组织充分代偿增生并估计残肝体积足够后，再次手术切除剩余肝内肿瘤组织,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,早期研究报道该法效果并不理想，其术后肝衰竭的发生率高达9-15%。最近Jaeck等报道应用该法成功治疗不可切除的CRC肝转移患者，术后五年存活率达到54.4%，无一例出现手术相关死亡。,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,二步切除的手术方式可分两种：1.“先大后小”指先行肿瘤的大部切除，即超过3个肝段范围的肿瘤切除，待残肝增生后再行切除剩余肿
19、瘤组织。2.“先小后大”指先切除小于3个肝段范围的部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧门静脉分支结扎或插管后PVE，使残肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余肿瘤组织。,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,“先大后小”因切除了大部分肿瘤组织，有利于肿瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，对残肝再生刺激强，无需联合PVE或门静脉分支结扎术 但肝功能不全甚至死亡的风险明显增加,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除带来的并发症及死亡风险；手术间期可联合PVE、辅助化疗，大大增加了第二次手术切除机会。但是仍有20-30%的患者因首次切除后肿瘤进展而无法完成第二次根治性手术切除,增加残肝体积-肝内病灶二步切除,术前化疗,右半肝切除,左外叶切除,1 Ulf Peter Neumann,et al.Dtsch Arztebl Int 2010;107(19):33542,谢谢,东方肝胆外科医院,
