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1、慢 性 疼 痛 治 疗,南京军区总医院 徐建国 教 授 南京大学医学院,南京军区总医院麻醉科,南 京 总 院,实验一,疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变*疼痛永远是恶性的，需要治疗,*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞、微创手术和介入治疗等。*WHO三阶梯原则不完全适于慢性疼痛治疗，NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常 被低估，而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原 因。,*阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应，在慢性癌痛和非癌痛同样有效。*未来
2、的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平 的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等）。,*目前使用的镇痛药物包括：作用在阿片受体（特别是 受体）的药物，乙酰氨基酚和NSAIDs,作用于NMDA受体的药物，作用于2肾上腺素能受体药物，曲马多等。*常用的镇痛辅助药物为：抗抑郁药，抗惊厥药（抗癫痫药，抗焦虑药，抗心律失常药）,*不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺应能力，有些方法能提供一次长时间速率控制给 药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药等方法。,*多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较少产生耐受性。,慢性疼痛治疗原则：*慢性疼
3、痛：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。*治疗目的：减轻疼痛，改善功能。,*阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。*阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，受体与疼痛最相关，“没有”封顶作用，但也中介某些副作用。*慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。,曲马多*弱的阿片受体激动剂，对受体亲和力为吗啡 1/6000。*抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收，增强中枢对疼痛下行性传导抑制。*育亨宾（2拮抗药）+纳洛酮可阻断镇痛效应。,*两种机制相加，单胺源性作用拮抗受体呼吸 抑制，但在肾衰病人仍应警惕呼吸
4、抑制。*低耐受性、低依赖性、极少心血管抑制，无括 约肌作用，不引起便秘和尿潴留。不造成胆、胰痉挛。,*,*pka 8.3（芬太尼 6.5），离子形式百分比高，脂溶性高。*分布容积 306L（静脉 203L），高组织亲合力，透析不能去除。*蛋白结合 20%。*母乳浓度 0.1%。*胎盘：脐静脉:母体=0.8:1,*口服曲马多开始剂量为25mg，2/d，逐步增量，但不超400mg/d，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等副作用。*术后镇痛曲马多的负荷剂量1mg/Kg应在手术结束前30分钟给予，以避免导致恶心呕吐。日剂量400500 mg，采用PCA形式时，病人按压剂量不应少于2550 mg.,非阿片
5、类镇痛药（NSAIDs）-1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。,-COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、前炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。,-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎 封顶效应在较低浓度即可达到。-CO
6、X1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。,-COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来昔布的COX2抑制效应为COX1的400倍。近来证明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表现在集合管。,-薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应血小板抑制作用和肾损害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高血压，加上前列环素产生减少，COX2抑制剂在缺血性心脏病和高血压病人仍应慎用。,-COX2抑制剂主要用于骨关节痛和风湿痛，也用于术后痛，牙痛，月经痛等。,-N
7、SAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类都是高脂 水极性，pka3.5 5.5，蛋白结合率高（90%95%以上），剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸），药动学参数不同。,-酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，解释了其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。,-酸类药可分为四类：1.低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎痛；2.高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射；,3.中强度、中半衰期，
8、如萘普生；4.高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重。,-非酸类Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。,-乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用。,乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重副作用少，但
9、可能导致肝脏毒性。乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸，氟丙洛芬微脂球制剂是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物。,-乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物止痛时，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导剂（如抗惊厥药）时，剂量不超过2g/d；与NSAIDs合用剂量不超过2g/d；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2g，继之4小时1g。,-日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs类（如declofenac 100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯诺昔康）。-乙酰氨基酚+NSAIDs或可待因或曲马多都表
10、现为疼痛减轻更快，持续时间更长，副作用较小。,-乙酰氨基酚用于PCA镇痛：静注propacetamal 1g/6h，可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal 1g/6h加diclofenac50mg/8h（或ketarolac 1030mg/8h或氯诺昔康1620mg/d）止痛效果更佳，阿片类药物用量更少。,可塞风 是目前国内两种可静脉注射的NSAIDs类药之一。止痛性能强，与酮洛酸和次氯酚酸相当。短期使用副作用小，据报告短期使用（5天以内），严重不良副反应发生率低于1%O。,封顶剂量1624mg/d，在中小手术口服和静脉注 射均有单独止痛作用，在大手术与阿片类合用，可 节阿片40
11、%左右。如与乙酰氨基酚合用，可节阿片 60%70%。在65岁以上老年人短期应用，尚未发现副作用明显增加。,阿片类药物-阿片受体：已克隆出、受体，属肌蛋白偶联受体。-高选择性受体的内源性配体为内吗啡肽（endomorphine1 and endomorphine2)，其它内源性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和-内啡肽。,-肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。-内啡肽降解缓慢，不透血脑屏障，鞘内应用镇痛作用持久，但应用到临床仍有漫长道路。,作用机制：抑制腺苷酸环化酶（cAMP）蛋白兴奋 N型电压控制Ca 2通道关闭 Ca 2 依赖K通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴奋性,临床上阿片类药物依
12、强度分为弱阿片药（与受体不饱和结合）和强阿片药。依受体作用类型分为激动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。,强阿片药 近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。,理想的阿片类药物评价标准：受体高选择性，强效镇痛作用 起效快-易维持稳态的血药浓度-代谢产物无毒性-生物利用度高，副作用小-无创给药，病人依从性高,我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为：中到重度 疼痛 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。年龄 40岁,-NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。用药前应对病
13、人进行生理和心理状况 的评估。病人必须签署知情同意书。,镇痛辅助药物1.三环类抗抑郁药用于神经病理性疼痛，如带状疱疹后神经痛以及，头痛，腰背痛，关节痛等。,可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取 抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好。,与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁 药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素
14、浓度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。,TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及TCAD。,TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重增加。-为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量，然后逐步加量，即“Start low，go slow”。,2.抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲
15、二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。-依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑遗忘镇静催眠。,3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药-利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂等对慢性疼痛尤其是合并麻木样疼痛有一定效果。-5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，几无全身作用或副作用，用于带状疱疹和神经痛。,4抗癫痫药-加巴喷丁为抗癫痫药，但对神经病性疼痛尤其是电击样或枪击样疼痛有效。剂量首日300mg睡前服用，次日如无副作用可300mg一天两次，最大日剂量可达3600-4200mg，国外报告副作用极少，
16、但国内应用似乎血压升高发生率不低。-卡马西平主要用于三叉神经疼痛，但应用时需注意肝功能与血象变化,5.氯胺酮 作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合，阿片受体作用，烟碱和毒蕈碱作用。,神经和软组织损伤引起的慢性痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致，现在仅有7种可作用于NADA受体的拮抗药为氯胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine、美散酮、右丙氧酚和ketobemidone。,小剂量氯胺酮（1-2g/kg/min)合并吗啡静注有术后止痛协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛，触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者，止痛效果尤为良好。,6.2肾上腺素能受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用。,7.新斯的明 脊髓后角3 5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布，与伤害性感受调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用，而且与2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用，但用量稍大（50 150mg）易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。,
