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1、Anxiolytic and Hypnotic,Benzodiazepines,Barbiturates,Newer drugs,Short action,Intermediate action,Long action,Ultra-short action,Short action,Long action,第13章 抗焦虑和催眠药 Anxiolytic and Hypnotics,1 Introduction,Sedative and anxiolytics:Reduction of anxiety,Hypnotic:Induction of sleep,Anesthesia:Loss of
2、consciousness associated with absence of response to pain,Coma:Extremely deep anesthesia or depression of brain activity,Coma,Anesthesia,Hypnosis,Sedation,CNS effects,Drug A,Drug B,Increasing sedative-hypnotic dose,快动眼时相(rapid eye movement sleep,REM),特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高,Physiological sl
3、eep&pharmacological sleep,特点：由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症,非快动眼时相(non rapid eye movement sleep,NREM),Physiological sleep,NREM约80-120分，REM 20-30分，相互交替，一昼夜发生4-5次，越往后REM越长,Pharmacological sleep,REM缩短/SWS缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长,*长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，
4、时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾,焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等,焦虑障碍广泛性焦虑障碍（GAD）社交焦虑障碍A（SP）惊恐障碍（PD）强迫障碍（OCD）创伤应激障碍（PTSD）,pharmacokinetics,Absorption 口服迅速吸收，t1/2 44小时,2 苯二氮卓类（benzodiazepines，BDZs）,地西泮(Diazepam)，安定（valium),Distribution 容易通过血脑屏障和胎盘屏障，血浆蛋白结合率99%;随后再分布到脂
5、肪组织中,Metabolisms 肝脏氧化，活性代谢物肝肠循环；主要经肾排泄,Pharmacological effects&clinical uses,1.Reducing anxiety抗焦虑作用,以焦虑为主的神经官能症。消除焦虑、紧张、恐惧等症状，改善疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱,2.Sedation and hypnosis镇静催眠作用,缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREM与REM交替次数增多，对REM缩短不明显,长效催眠；iv 可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）,Advantages,A 治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹,B 无
6、肝药酶诱导作用,C 副作用小,D 耐受性、依赖性和成瘾性轻,Sites of action大脑边缘系，抑制边缘系统反复激活网状结构，对网状结构上行激活系统影响小，对由于焦虑引起失眠效好,可对抗戊四唑，汉防己毒素诱发惊厥。临床用于破伤风、子痫、药物中度引起的惊厥和小儿高热惊厥,3.Anticonvulsant effects抗惊厥作用,4.Antiepileptic effects抗癫痫,iv 治疗癫痫持续状态，首选！因再分布，维持时间短（30-40分钟），提倡iv后立即口服,硝西泮和氯硝西泮常用抗癫痫药,6.other effects1）与其他中枢抑制药有协同作用；有麻醉增强作用。用于麻醉前给
7、药 2）抑制夜间胃酸分泌（可降低50%），适于胃炎和胃溃疡病人,5.Muscle relaxation肌松作用（中枢性）用于：脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛；小手术、胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松,Mechanisms of effects,BDZ与BDZ-R结合后，易化GABA与GABA-R的结合，Cl-离子通道开放，Cl-内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。BDZ增加Cl-通道开放频度但不影响平均开放时间,BDZ-R，GABAA-R和Cl-通道相结合，在神经细胞膜上形成GABAAR-Cl-通道复合物（又称超分子Supermolecular功能单位）,BD
8、Z的作用是通过超分子功能单位发出的,一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡,2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）,1.中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关,Untoward effects,中效硝西泮（nitrazepam）：特点：口服吸收好，30分起效，维持睡眠68小时；醒后无明显后遗效应;兼抗癫痫作用,短效艾司唑仑（estazolam，舒乐安定)特点：吸收快，口服后2060分钟入睡，维持58小时;副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用,长效氟西泮（flurazepam）特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物(去烷基氟西泮）有
9、活性，作用持久（t1/2 40-100h）,同类药物,临床上用于DBZ类过量引起的中枢深度抑制。作用持续时间3060分钟,氟马西尼（flumazenil）人工合成的BDZ受体拮抗剂，与BDZ类竞争性拮抗高亲和力结合部位（BDZ受体）,而本身单独用药无明显药理作用,三唑仑（triazolam，三唑安定、酣乐欣）,BDZ类中代谢最快、作用最强的药物;速效、强效、极少蓄积为突出优点。临床上广泛用于各种各型的失眠,丁螺环酮（buspirone）,3 新型抗焦虑药和催眠药,佐匹克隆（Zopiclone);唑吡坦（Zolpidem),作用于海马5-HT1A受体，为受体部分激动剂，产生抗焦虑作用；降低体内5
10、-HT2受体敏感性，有抗抑郁作用,特点：小剂量即缓解焦虑。不同于BDZ类无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用,2.侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢，时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短,构效关系,1.C5上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳香基,3.C5上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用,4.C2上的O为S所取代，脂溶性，效更强、快、短，可静注,4 巴比妥类Barbiturates,巴比妥酸,苯巴比妥,分类 药物 起效/分 维持/小时 临床应用 长效 苯巴比妥（phenobarbital）60 68 镇静、抗惊抗癫痫中效 异戊巴比妥（amobarbital）45 36 镇静催眠、术前给药、抗
11、惊厥短效 司可巴比妥（secobarbital）10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥超短效 硫喷妥（thiopental）1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥,常用制剂及临床应用,1.Sedation：,在较小剂量可引起镇静作用,Pharmacological effects&clinical uses,2.Hypnosis：选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗作用轻,催眠特点：缩短REM，停药反跳，多梦，恶梦。不长期用。与其他药物交替用,1与GABAA受体和Cl-通道复合物上的某些结合位点结合，延长Cl-通道平均开放时间,Mechanisms of action,2抑制谷氨酸受体,3抑制电位依
12、赖性Ca2通道,4大剂量抑制电压依赖性Na通道,5催眠剂量下主要抑制脑干网状结构上行激活系统,脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激活系统弥散投射于大脑皮层，使处兴奋状态,3.Anticonvulsant and antiepileptic effects,苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑膜炎、脑溢血引起的惊厥；短或超短效巴比妥药静注对由中枢兴奋药引起的惊厥有效,4.Anesthesia and pro-anesthesia administration：硫喷妥iv，起麻醉或诱导麻醉作用;于手术前夜给予长、中效药，消除紧张情绪,5.Inducer of liver enzyme：加速自身及其它药物代谢,Untoward effects,1.后遗效应：次日CNS抑制症状，精确思维、判断和精细操作障碍,2.过敏反应：有I型变态反应者，易出现眼睑、面颊、唇部红斑性皮炎,3.依赖性：成瘾停药戒断焦虑、失眠、震颤、惊厥,4.耐受性：与诱导肝药酶有关,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较,BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性GABA）。BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受性轻。BDZ类对REM影响小，停药后REM“反跳”现象轻。BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。,
