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1、基于肠促胰素治疗的药物概览,利拉鲁肽，用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次,LIRA-2012-41,内容,基于肠促胰素治疗的药物分类及特点GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(min),0,20,40,60,80,0,30,60,
2、90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者 n=14,正常人 n=8,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,胰岛素(mU/L),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间(min),进餐,GLP-1(pmol/L),正常糖耐量 n=33糖耐量受损 n=15,Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocr
3、inol Metab.2001;86:3717-3723.,2型糖尿病 n=54,GLP-1 相关药物的两种治疗机制,Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572,GLP-1释放,食物摄入,活性的GLP-1(7-36),DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1受体激动剂,无活性的GLP-1(9-36),时间(小时),30,60,90,120,8,16,12,20,24,0,GLP-1(pmol/L),时间(分钟),30,60,90,120,0,60,0,GLP-1(pmol/L),利
4、拉鲁肽 7 天 0.006 mg/kg OD*(n=13;T2D),西格列汀12周 100 mg OD(n=12;T2D),120,180,240,进餐,Adapted from Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Aaboe et al.Diabetes Obes Metab 2010;12:32333,与DPP-4 抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体内GLP-1达到药理浓度,*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5%游离利拉鲁肽量计算,利拉鲁肽,药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用,生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹),药理水平 GLP-
5、12(15 mM 高糖钳夹),血浆 GLP-1:46 pM健康人,血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者,血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者,Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810,已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物,GLP-1受体激动剂,DPP-IV抑制剂如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀,基于肠促胰素的治疗,人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）,基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽（每日两次注射）,内容,肠促胰素治疗的药物分类及特点GLP-1受体激动剂与
6、DPP-4抑制剂的比较,目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1和DPP-4i比较的试验：LIRA-DPP-4i,1880 岁成年T2D患者HbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2使用二甲双胍1500mg 3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行总人数=665,利拉鲁肽 1.8 mg sc+MET0.6mg OD 1周1.2mg OD 1周,西格列汀 100 mg OD+MET,主体研究26 周,26 周,利拉鲁肽 1.2 mg sc+MET0.6mg OD 1周,26 周,延长期研究,0.6 mg OD 1 周,1.2 mg OD 1周,Pratley
7、et al.Lancet 2010;375:144756,1.2 mg OD,1.8 mg OD,与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低HbA1c,HbA1c(%),0.0,bothp0.0001,Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56;Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407,利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg,时间(周),不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有效降低HbA1c,Analysis includes data from the Lira vs.DPP-4i
8、study;*p0.05 vs.sitagliptin;p0.01 vs.sitagliptin,Davies et al.ADA 2011:Abstract 2314-PO,7.5,7.58,88.5,8.59,9,糖尿病的严重程度,基线 HbA1c(%),Change in HbA1c(%),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,利拉鲁肽改善细胞功能较西格列汀明显,平均值;数据来自FAS,LOCF 于52周治疗后,Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；,52 周数据,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀
9、100mg,深色柱体=基线值浅色柱体=从基线值变化,24.2%,26.0%,2.8%,利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀,bothp0.0001,-1.20 kg,-2.80 kg,-3.70 kg,西格列汀 100 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,利拉鲁肽 1.2 mg,Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；,利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当,p=NS,Prately R,et al.Int J Clin Pract,April 2011,65,4,397407;Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56,
10、轻度低血糖发生率（事件/患者/年）,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,利拉鲁肽引起的恶心为一过性,利拉鲁肽恶心的发生在初始阶段较高，但是短暂。,Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407；,52周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀(DTSQs),Mean2SE;data are from the PRO analysis set.Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effec
11、ts and baseline value as a covariate,Prately R,et al.Int J Clin Pract,April 2011,65,4,397407,利拉鲁肽1.2mg,西格列汀100mg,利拉鲁肽1.8mg,LIRA-DPP-4i 延长期研究,1880 岁成年T2D患者HbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2使用二甲双胍1500mg 3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等11个国家进行总人数=665,利拉鲁肽 1.8 mg sc+MET0.6mg OD 1周1.2mg OD 1周,西格列汀 100 mg OD+MET,主体研究26 周,
12、26 周,利拉鲁肽 1.2 mg sc+MET0.6mg OD 1周,26 周,延长期研究,0.6 mg OD 1 周,1.2 mg OD 1周,Pratley et al.Lancet 2010;375:144756,1.2 mg OD,1.8 mg OD,西格列汀转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步降低,52周时转为使用利拉鲁肽的患者,时间（周）,Pratley et al.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,西格列汀转为利拉鲁肽治疗后体重显著下降,94.3 kg,93.0 kg,基线体重,时间（周）,体重变化（Kg）,Pratley et al
13、.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,转为利拉鲁肽治疗后引起的恶心为一过性,Ext.2 FAS,LOCF,转换到利拉鲁肽（52周),Pratley et al.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,西格列汀转为利拉鲁肽治疗后满意度提高(DTSQs),西格列汀转为利拉鲁肽治疗后总体满意度提高，而且，尽管转为注射治疗，患者认为治疗方便性和灵活和用口服药时没有差异。,Data are mean;change form Week 52 analysed by paired t-test,Pratley et al
14、.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,LIRADPP-4i(Weeks 52-78),p0.05,总体治疗满意度评分变化(DTSQs),治疗方便性,治疗满意度评分变化(DTSQs),治疗灵活性,总体治疗满意度,利拉鲁肽 1.8 mg,利拉鲁肽 1.2 mg,西格列汀 100 mg,40%,32%,11%,和西格列汀相比，利拉鲁肽治疗复合终点达标率高,*p0.0001 vs.sitagliptin,Zinman et al.Diabetes Obes Metab 2011;14:7782,*,*,胃肠道副反应多为一过性,利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结,降糖效果更强,体重减轻,低血糖发生风险低,利拉鲁肽,中等降糖效果,体重变化不大,耐受性好,低血糖发生风险低,西格列汀,患者总体满意度更高,患者总体满意度高,谢谢！,
