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1、围肝脏手术期肝损伤防治策略,主要内容,一、临床常用肝功能指标二、肝胆外科患者围手术期肝功能损害处理术前肝脏功能及肝脏储备功能评价术中肝损伤的因素分析及减少肝损伤的策略术后肝功能不全及防治三、肝缺血再灌注损伤四、天晴甘美在肝损伤中的应用,一、临床常用肝功能指标,肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。肝功能指标可以帮助判断肝脏损害的严重程度与预后，也可以评价治疗效果。肝脏具有强大的代偿能力和再生能力，常规的检查项目难以对肝脏功能作出全面评价。,临床常用肝功能指标,肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GGT 等血清胆红素检测：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，胆汁酸定量蛋白代谢检测：白蛋白、球蛋白、A
2、/G、蛋白代谢产物-血氨凝血功能检测：PT、PTA脂类及糖类代谢：CHO、TG、空腹血糖 等肝脏影像学：B超、CT、MRI,肝脏疾病实验室检查的选择,肝功能指标转氨酶,AST/ALT比值有助于诊断肝损害程度和肝病类型：胆道梗阻常3胆道梗阻时早期无明显肝细胞损害，也可升高。一部分溶酶体带到毛细胆管，经胆道进入小肠。梗阻解除后，常在1-2月内恢复溶血、剧烈运动、药物、检验条件影响检验结果,转氨酶升高与手术风险,Aprevious study has demonstrated that a serum alanineaminotransferase level greater than four t
3、imes the normallevel was associated with a hospital mortality rate of37.5%,compared with a hospital mortality rate of 3.9%among patients with serum alanine aminotransferaselevels below two times the normal level.21,Ronnie T.Poon J Hepatobiliary Pancreat Surg(2005)12:3137,肝功能指标血清胆红素,黄疸的有无、深度及动态变化肝细胞损
4、害程度及预后判断梗阻性：总胆红素300umol/L，手术风险明显增加 术前减黄？非梗阻性：51mol/L手术对血清胆红素的影响:去除病因?or 加重肝损害?提示诊断：溶血性：很少85umol/L梗阻性：直接胆红素/总胆红素常50%,肝功能指标血浆白蛋症,均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.12-0.2g/kg半衰期：17-21天非急性肝细胞损害的敏感指标排除其他因素，低白蛋白血症是慢性肝病的重要证据,肝功能指标凝血酶原时间,12个凝血因子I-XIII（缺VI）。除因子III不在肝脏合成，因子VII和VIII部分不在肝脏合成，其余全部在肝脏合成。因子I、II、V、VII、X中的一个因子或所有因子
5、均不足时都会使PT延长，反映肝脏的合成能力下降。多数凝血因子半衰期在4-24小时，因此PT随着肝脏合成功能改变而迅速变化，在监测急性肝病的病情和评价预后特别有用。因子II、VII、IX、X的合成需要Vit K参与。梗阻性黄疸和吸收不良：Vit K缺乏 PT延长，应用Vit K可纠正，否则应考虑其他肝病。当凝血酶原活动度低于正常值50%而不能用VK纠正者，手术时有出血危险,二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治,肝胆外科多数会有不同程度的肝功能损害，轻者仅表现为检测指标异常，重者出现黄疸、腹水、甚或肝性脑病等肝功能衰竭表现。,术后肝损伤发生率30,术前因素,评估不足 准备不足,术中因素,缺血再灌注
6、方法不规范 肝切范围大,术后因素,药物 感染 全肠外营养,肝脏手术导致损伤发生率及相关因素,术前阶段,肝功能与储备功能评估不足 伴发疾病认识不充分术前治疗措施不当,策略一 精确评估、充分准备,评估肝功能和肝储备功能ChildPugh分级 葡萄糖耐量试验吲哚氰绿试验肝脏体积测定 残肝体积 残肝体积/全肝体积 功能性残肝体积,10%,20%10%,30%20%,30%,可切除二个以上肝段或30以上的肝组织,仅能切除一个肝段或最多15的肝组织,切除一个肝段，风险也较大，TACE治疗也应慎重,禁忌TACE或肝切除治疗,ICG15分钟滞留率,吲哚氰绿试验（ICG）,结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围
7、,Hiroshi Imamura,Keiji Sano,et al.Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection:decision tree incorporating indocyanine green test.J Hepatobiliary Pancreat Surg(2005)12:1622,ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围,戴朝六,夏振龙.肝癌肝切除术后肝功不全的防护.中国实用外科杂志,1999,19(6):327-329.Dai Cl,Huai Ms,Zhu X,et al.Ris
8、k factor for postoperative complication after hepatic resection in patients with the hepatocelular carcinoma.J Jpn Surg Assoc,2001,62(suppl):352,RONNIE T.POON AND SHEUNG TAT FAN.Assessment of hepatic reserve for Indication of hepatic resection：how I do it.J Hepatobiliary Pancreat Surg(2005)12：31-37,
9、肝硬化肝大部分切除术前评估,无肝硬化者可切除7580%合并肝硬化者切除不超过50%,评估肝切除量,处理好可能导致肝损伤合并疾病,糖尿病 活动性乙型肝炎 肝吸虫病,合理进行术前辅助治疗,梗阻性黄疸术前减黄 选择性门静脉栓塞,手术创伤,肝组织量锐减,TNF-a,IL-6,急性期应答,氧化应激,中性白细胞介导炎症紊乱,毛一雷等 炎症应激反应与肝切除、肝损伤基础医学与临床2005年3月第25卷第3期,缺血再灌注损伤,急性期反应蛋白,氧自由基,各种酶,损伤线粒体,肝脏功能紊乱,破坏细胞膜结构,肝细胞损伤,术中因素,手术因素,失血、缺血再灌注损伤 肝切除方法不规范肝切除范围过大,策略二 术式合理 操作精细
10、,规则性肝叶（段）切除/不规则肝切除精准肝切除肝门部胆管癌围肝门部胆管肝段切除与重建入肝血流阻断/半肝血流阻断/叶段血流阻断使用特殊切肝器械和设备,术后因素,药物,感染,全肠外营养,抗生素,化疗药物,胆汁淤积,肝细胞损伤,围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险提升术前肝功能减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤防治术后肝功能下降,策略三 合理选用药物治疗,保护肝细胞降低胆红素减少炎症因子及氧自由基释放,合理选用药物原则,预防手术肝损伤的三个策略,三、肝缺血再灌注损伤,良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基本保证。各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复
11、血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，出现缺血-再灌注损伤。肝缺血损伤与再灌注损伤是密切相连的病理生理过程，一般不把两者明确分开。,保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制,Diethard R.L.Monbaliu,M.D.,Ph.D.,Christel N.T.Dubuisson.Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgi
12、cal Research 151,125131(2009),抑制炎性因子释放PLA2,缺血损伤原因包括：缺氧引起的损伤：无氧代谢、线粒体受损、细胞内离子平衡发生改变、水解酶引起的细胞损伤肝内各种细胞对缺血的敏感性根据缺血时温度不同而异。热缺血时、肝实质细胞最易受损，而kupffer细胞、肝窦内内皮细胞依次对缺氧有耐受性。肝实质细胞在热缺血对缺氧非常敏感可能与肝细胞蛋白酶分解蛋白亢进有关。,肝缺血再灌注损伤,再灌注期损伤原因包括：kupffer细胞的活化：除释放氧自由基外，还释放多种活性因子，如TNF、IL等，这些炎性因子趋化聚集到中性粒细胞，损伤肝组织。氧自由基的损伤：再灌注后恢复组织氧供应，
13、使氧自由基在短时间内爆发性增多。再灌注时主要通过黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞、线粒体、儿茶酚胺的自身氧化来产生氧自由基。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）,肝缺血再灌注损伤,防治手段：预处理：缺血预处理IPC、药物（潘生丁、阿霉素、麦角疏因EGT）、热休克、臭氧氧化、缺氧预处理。缺血预处理的保护机制可能是通过诱导一氧化氮合酶（NOS）生成而使保护性因子NO水平增加并触发各种保护反应、抑制ET水平升高及其活性、下调TNF-的表达、抑制各种细胞蛋白水解酶活性，最终减轻肝缺血再灌注损伤程度。,肝缺血再灌注损伤,防治手段：保存液：如UW液减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物：GSH，SOD，钙通道阻滞剂（维拉帕米）
14、，抑制PMN聚集、黏附、释放及细胞因子的参与，中草药（甘草酸、丹参、绿茶提取物GTE）联合措施预防、治疗,肝缺血再灌注损伤,围肝脏手术期肝损害的机制,无论何种原因导致的肝损害必有炎症这一病理过程！,非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点,SOD,甘美,谷胱甘肽,NADPH II氧化酶,ONOO-,Effect of magnesium isoglycyrrhizinate on hepatic ischemic reperfusion injury,异甘草酸镁对肝脏缺血再灌注损伤治疗研究,上海市第二军医大学东方肝胆医院 胡和平教授09年研究,研究目的与方法,结 果,异甘草酸镁对缺血性再灌
15、注损伤后肝功能影响,异甘草酸镁对HIRI后ALT/AST影响,肝组织中PLA2 mRNA 表达影响,异甘草酸镁对大鼠肝组织中-catenin基因表达影响,异甘草酸镁对大鼠肝组织中HGF基因表达影响,肝切除术后血清转氨酶变化的影响因素异甘草酸镁门静脉血浓度与保肝作用,青岛大学第一附属医院肝胆外科主任 吴力群教授09年研究,研究目的,连续观察一组肝切除术病人，探讨肝切除术后血清转氨酶的变化规律和影响因素。测定患者门静脉血和外周静脉血异甘草酸镁浓度，观察静脉应用异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶水平的影响。,1.病例选择,2007年10月至2008年3月间连续实施的肝切除术病人共66例。男36例，女3
16、0例，男:女=1.2:1，年龄28-68岁，平均51.9岁。原发性肝癌37例，胆石病24例，肝血管瘤3例，FNH 1例，肝囊肿1例。术前肝功能评估均为 Child-Pugh A 级，血清ALT2倍正常值。术中最低收缩压80mmHg。,2.门静脉血异甘草酸镁浓度与保肝作用,按随机数字表将病例分为试验组和对照组。试验组：麻醉诱导时静脉给予异甘草酸镁注射液0.15，在0.5h内滴完。用药后约1h抽取门V血和外周V血各4ml,离心,分取血浆，存于-20冰箱中待测。术后每日静脉给予异甘草酸镁注射液 0.15,连续7天。对照组：为空白对照。,采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC）测定门静脉血和外周静脉血
17、异甘草酸镁浓度；分别于术前和术后 1、3、7天测定空腹外周静脉血清ALT、AST的含量。,结 果,3.异甘草酸镁血药浓度,静脉滴注异甘草酸镁1h后门静脉血药浓度明显高于外周血药浓度，且不受病人原发疾病（恶性肿瘤与良性疾病）和是否伴有肝硬化等因素影响。,4.异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶的影响,试验组和对照组病人肝切除术后血清ALT、AST水平均呈不同程度的升高，第1天达峰值，以后逐日下降。,实验组病人术后第7天血清ALT降至正常范围者64.5%，显著高于对照组（36.4%）。,讨 论,1.影响转氨酶变化的主要因素,Needham等观察了22例儿童的大肝切除术，其中15例接受术前化疗，结果发现
18、血清转氨酶在术后第7-14天基本恢复到术前水平。本组资料显示，66例成人行肝切除术后，血清ALT、AST于术后第1天达到峰值，逐渐下降，至术后第7天基本接近正常。表明肝切除术后肝细胞损害呈一过性，约1至2周恢复正常。,Needham,et al.J Pediatr Surg,2008,43:1610-8,1.影响转氨酶变化的主要因素,肝门血流阻断（Pringles maneuver)是肝切除术中控制出血的有效方法。Benzoni 等回顾性研究连续施行的 287 例肝癌肝切除病例,发现术中行入肝血流阻断后,术后并发症显著增多,肝功能恢复延迟，且阻断时间超过20min，上述表现尤为突出。,Benz
19、oni E,et al.HPD Int,2006,5:526-33,2.异甘草酸镁,大鼠体内的药代动力学研究静脉应用异甘草酸镁后，药物分布较为迅速，分布半衰期在 30 min内，其在大鼠体内的血浆药动学参数呈线性特征，表现为一级吸收二房室模型。该药的表观分布容积较小，与血浆蛋白结合度高达87%。,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力宁美能,甘利欣,异甘草酸镁,甘草酸制剂的研发,大鼠体内的药代动力学,异甘草酸镁吸收后主要分布在肝脏给药1h后肝组织药物浓度与血浆药物浓度几乎相同，其次为肠和肺，睾丸、肾中分布极低。给药 3h及 7h，血浆药物浓度迅速降低，
20、是给药后 1h的12.3%和1.9%，而肝组织中的浓度下降缓慢，分别为给药1h 后的78.8%和77.3%，其它各主要组织脏器中均极低，基本无法测出。,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,异甘草酸镁肝脏靶向性,大鼠体内的药代动力学,大鼠静注异甘草酸镁（60mg/kg）后主要经胆汁排泄，24h 内累计排出量占给药量的90.3%经尿及粪便的72h累计排泄量占给药量的4.9%经肝-肠循环能够维持异甘草酸镁在肝组织中较高的有效浓度。表明肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官，对其它组织器官亲和力较低。,人体药代动力学研究,健康志愿者静脉滴注异甘草酸镁注射
21、液(100300mg)后的体内过程呈线性特征。异甘草酸镁在体内与组织结合少，血浆蛋白结合率高，基本分布于细胞外液。该药的分布较为迅速，吸收后主要分布在肝脏，分布半衰期 T1/2=(1.460.35)h，消除速度较慢，消除半衰期T1/2=（23.95 4.72）h。,孙黎，等.中国药理学通报.2005,21:1348-51,异甘草酸镁的肝细胞保护作用,动物实验研究表明异甘草酸镁对 D-氨基半乳糖（Gal）引起大鼠急性肝损伤，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对CCL4引起大鼠慢性肝损伤：能改善CCL4 引起慢性肝损伤，降低 NO 水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度
22、；对Gal/弗氏全佐剂诱发小鼠免疫性肝损害：能降低血清转氨酶及血浆 NO 水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。,王佩,等.中国新药与临床杂志,2004,23:833-6王佩,等.中国新药杂志,2008,17:1595-7,异甘草酸镁的肝细胞保护作用,三期临床研究表明，150mg/日治疗肝损伤患者的总有效率，2周为92.9%，停药2 周后，总有效率为94%。异甘草酸镁具有抑制机体皮质醇灭活的类固醇样作用，对靶细胞上的类固醇受体具有亲和力。,3.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用,本研究结果显示静脉用药1h时门静脉血浓度显著高于外周静脉血浓度，该浓度不受肝脏原发疾病和基础疾病（如肝硬化）的影响。本研究结果表明异甘草酸镁能显著降低肝切除术后病人血清转氨酶水平；至术后第 7 天时，治疗组大多数病人的血清ALT水平降至正常(64.5%)，未发现该药物的不良反应。,3.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用,该药能够降低肝切除术后血清转氨酶的增高幅度，缩短术后肝脏炎症状态，适合在肝切除术围手术期应用，对恢复肝脏功能、促进康复具有积极的意义。,结 论,静滴异甘草酸镁 150mg后门静脉血浓度显著高于外周静脉血，异甘草酸镁治疗组的转氨酶水平显著低于对照组表明该药对肝切除术肝细胞损伤有明确的保护作用，并能加快肝功能的恢复，是一理想的肝切除术肝细胞保护剂。,谢谢！,
